2. Quinasas, Patologías Relacionadas Con Cáncer Y Metástasis

2.    Quinasas, Patologías Relacionadas Con Cáncer Y Metástasis

Las Proteínas Quinasas son clave en la regulación de importantes funciones celulares. Añaden grupos fosfato a muchas proteínas que sirven de sustrato y participan en casi todas las funciones y distintos procesos celulares. Las quinasas tienen la particularidad de participar y coordinar distintas cascadas de señalización fundamentales para el ciclo celular. La diversidad de funciones esenciales viene explicada por la conservación de dichas proteínas en levaduras, invertebrados y mamíferos (1).

Las MAPK (Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos) son una familia de Ser/Thr proteínas quinasas conservadas en eucariotas e implicadas en procesos biológicos como proliferación, diferenciación, movimiento y muerte celular (2).

Las MAPK se encuentran en el citoplasma de las células y existen 4 subfamilias, con una estructura básica similar (Fig.1):

Figura 1. Cascada de señalización MAPK. Esquema general de activación por diferentes estímulos. Respuestas biológicas dependientes de estímulos y rutas activadas.

La cascada de señalización de las MAPK está organizada de forma jerárquica en tres pasos (Fig.1), a través de fosforilaciones y desfosforilaciones de las proteínas que sirven de sustrato. Las MAPKKK se activan interaccionando con una familia de pequeñas GTP-asas y/o con otras quinasas que conectan las estructuras MAPK con los receptores de superficie o estímulos externos (3-5).

La familia de receptores de tirosín-quinasas, ErbB/HER, está constituida por cuatro receptores de superficie: ErbB1/EGFR/HER1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 y ErbB4/HER4. Las funciones de éstos se transmiten por la activación producida por el factor de crecimiento, desencadenando múltiples señales en las rutas de MAPK y otras proteínas (Fig.1). La activación del receptor en la vía se produce por distintas familias de ligandos específicos para ErbB1 (EGF, TGFα y AR), para ErbB3 y ErbB4 (neuregulinas 1-4) y ligandos que activan ErbB1 y ErbB4 (HB-EGF, epiregulina y b-celulina). La activación induce la dimerización del receptor y la posterior fosforilación de los residuos de tirosina.

La activación de ErbB ha sido relacionada con alteraciones que producen cambios en el citoesqueleto, con la consecuencia de efectos en la adhesión y movilidad de las células. Se sabe además que son mediadores de la diferenciación y proliferación celular. La expresión de ErbB1 y ErbB2 está aumentada y amplificada en diferentes cánceres, siendo importantes dianas de uso corriente o en desarrollo. Últimamente se han encontrado pruebas del papel importante que juega ErbB3 en oncología debido a que participa en la activación de la ruta vital de Akt, otra proteína quinasa. Así mismo se ha visto la importancia de ErbB4, que existe en múltiples isoformas. Por ultimo, es importante señalar la creencia de su participación en funciones biológicas en el núcleo celular (6-8).

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son activados por una gran variedad de estímulos externos. Al realizarse la activación se produce el cambio de GDP por GTP, que puede desencadenar diversas cascadas de señalización (Fig.1). Para poder activar las pequeñas cascadas de G-proteína/MAPK, se emplean tres tipos de tirosín-quinasas, con la posterior consecuencia de estimulación o inhibición de las rutas de MAPK (9-11). Las señales producidas hacia el citoesqueleto acopladas a GPCR, integrinas y receptores de tirosín-quinasas (RKT), tienen distintos efectos en la actividad celular, produciendo cambios que pueden decidir fenómenos de migración, proliferación o supervivencia. Estos efectos se producen a través de cambios extracelulares en el medio, la matriz, la comunicación intercelular y/o la presencia o ausencia de factores de crecimiento.

La regulación intracelular de las células da como respuesta una serie de cascadas en las que se incluye a la familia de GTPasas Rho (Rho, Rac, cdc42) y sus activadores, entre otras. Estas cascadas convergen pudiendo afectar al citoesqueleto, produciéndose modificaciones que dan como resultado el aumento del dinamismo promoviendo la movilidad. Esto es debido a que dichas señales son el resultado de alteraciones de la polimerización de proteínas del microtúbulo, lo cual puede producir efectos en la supervivencia celular. Esto ocurre cuando se producen aberraciones en las señales de control, produciéndose entonces la desconexión de la respuesta celular ante los estímulos, situación común en patologías inmunes y en el desarrollo de cáncer (12-15).