2.5 Familia Jnk
JNK (stress-activated protein kinases SAPK/Jun N-terminal kinases) son activadas por distintos factores de estrés, citoquinas inflamatorias, factores de crecimiento y agonistas GPCR (Fig.1 y Fig.2). Los factores de estrés que activan la cascada enzimática actúan sobre las small GTPasa de la familia Rho (Rac, Rho, cdc42). La cascada empieza en MEKK 1/4, o en MLK (mixed lineage kinases) que activan a MKK4 (SEK) o MKK7 y éstas a SAPK/JNK. De forma alternativa, MKK4/7 pueden ser activados por miembros de la familia GCK (germinal center kinase) independiente de las GTP-asas (5). SAPK/JNK se transloca en el núcleo, donde regula la actividad de distintos factores transcripcionales c-Jun, ATF-2, ELK 1, SMAD4, NFAT4, NFATC1 y p53. Así JNK está relacionada en (Fig.4):
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Figura 4. Rutas relacionas con JNK.
a.
Inhibición la replicación del ADN, determinando la disociación p21WAF1, inhibidor de CDK (Cyclin- Dependent protein Kinase). El modelo fue demostrado por Patel en 1998 que con este mecanismo sugiere que el JNK (su isoforma JNK1, en especial) puede regular el ciclo celular en células humanas linfocitarias de tipo T (35).
b.
Hsp 72 (Heat Shock Protein), el miembro más importante de la familia Hsp70, que protege las células frente a distintos factores de estrés, inhibe la activación de JNK por vías aún no conocidas completamente. Tiene el mismo papel en la activación de p38 (otro factor apoptótico), considerándose un "sensor" en la construcción de proteínas anormales en condiciones de estrés. El efecto inhibidor de Hsp70 sobre JNK explica el proceso de termotolerancia en células mamarias (36).
c.
En obesidad se ha demostrado una actividad anormal aumentada de JNK1, siendo además un mediador clave en mecanismos de resistencia a insulina. Es pues una diana potencial en terapia contra diabetes de tipo 2, en insulino-resistentes y obesidad (37).
d.
En la respuesta inmune, la activación de la vía JNK1 tiene un papel importante en la proliferación, diferenciación y apoptosis de linfocitos T "helper" (38).
e.
JNK tiene un papel activo en la regulación de la actividad y estabilidad de p53 (Fig.4), formando el complejo JNK-p53 se impide la ubiquitinización de p53 y representa un regulador independiente de Mdm2, ya que mientras Mdm2-p53 se ha encontrado en la fase S y G2/M del ciclo celular, el complejo JNK-p53 está presente en la fase G0/G1 en las células sin estrés. Demostrándose la existencia de dos vías completamente distintas en la regulación de la estabilidad de p53 (39-41).
