2.7 Familia Nf-kB
2.7 Familia Nf-κB
El Factor nuclear kappa B (NF-κB) es uno de los factores celulares transcripcionales vitales (factores transcripcionales primarios). Pieza clave en sistemas de respuesta rápida a señales extracelulares desde el exterior hacia el núcleo celular, controla y regula la expresión de distintos genes (Fig.5). NF-κB tiene importancia en la respuesta inflamatoria e inmune, en el proceso de proliferación y muerte celular, en la replicación viral, en la producción de oxido nítrico y en la interacción entre células.
Ejemplos de enfermedades inmunes e inflamatorias en las cuales el factor NF-κB está implicado son el rechazo de tejidos en transplantes de órganos, en artritis reumatoide y en asma bronquial. Muchas enfermedades crónicas están asociadas a la activación aberrante de NF-κB como aterosclerosis, disfunciones vasculares, esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, gastritis asociada a Helicobacter pilori, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad de Alzheimer, shock séptico, etc.
La activación o la sobreexpresión del factor NF-κB fue asociada con cáncer y metástasis, por el papel de este factor de transcripción en la regulación de la progresión del ciclo celular. NF-κB es importante en el desarrollo normal del ciclo celular e interviene en la regulación de la ciclina D1, también importante en muerte celular. Algunos tumores expresan de forma constitutiva la activación de NF-κB (43,44). Así, un número considerable de esquemas terapéuticos anticancerosos tienen como clave la modulación de la actividad de NF-κB. Otros datos demuestran que NF-κB es un factor clave en el proceso de isquemia-reperfusión miocárdica y en diabetes insulina dependiente.
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Figura 5. Activación del NF-kB dependiente de receptor.
NF-κB responde a una gran cantidad de señales y activa también una importante cantidad de genes (45). Es importante tener en cuenta que NF-κB forma parte de la familia de proteínas NF-κB/Rel que se fijan a las proteínas κB del ADN. Se presenta como forma inactiva ligado a su inhibidor I kappa B (I κB) dentro del citoplasma o como forma activa dentro del núcleo. La forma activa es un homo o/y heterodímero de 8 monómeros distintos que pertenecen a dos clases. El heterodímero más conocido es el p50/p65 en complejo con I κB α. Los distintos dímeros de NF-κB presentan actividades transcripcionales y la capacidad de los dímeros de reconocer las distintas zonas κB del ADN, explica que las subunidades de NF-κB puedan regular la expresión de distintos genes (46).
En cuanto a los agentes inductores (aproximadamente 150 descritos) de NF-κB, la activación de NF-κB se realiza bajo la actuación de ROS, citoquinas, estrés, estímulos químicos (agentes quimioterápicos, agentes oxidantes) e inhibidores de Ser/Thy-fosfatasas. Se conocen más de 800 genes regulados por NF-κB. (Fig.5)
NF-κB está relacionado en algunas vías implicadas en apoptosis, en especial en JNK y p38. o NF-κB y JNK.
Los agentes quimioterápicos y la radiación determinan la muerte celular por apoptosis en las células tumorales por el daño producido al ADN nuclear. El daño activa la cascada de las proteínas quinasas de tipo c-jun N-terminal quinasas (JNK) y de p38.
Un ejemplo práctico sería el Cisplatino (47) que activa ambas vías. La activación de JNK tiene lugar por la vía de la cascada de las quinasas MEKK1 (SEK1) (48), pero se sabe que en la fosforilación de IKK, (quinasa implicada en la activación de NF-κB), están descritas 2 quinasas distintas: NIK (NF-κB induced kinase) (49) y MEKK1 (46). Es Perona (2002) quien demuestra que el Cisplatino determina la muerte celular controlada, la apoptosis y la supervivencia en las células tumorales. Activando MEKK1 estimula la apoptosis, induciendo la transcripción del FasL mediante AP-1 y en paralelo activa al NF-κB.
La activación de NF-κB se realiza por vía c-Jun que interfiere con la activación transcripcional de la unidad p65 dentro del núcleo e impide su expresión génica. Existen otros estudios que demuestran la interrelación entre JNK y NF-κB en los que se pone de manifiesto que la activación de NF-κB (transcrita por TNF-α), inhibe la activación de JNK y es capaz de proteger a las células de sufrir una apoptosis (50, 51).
La activación de p38 por la vía de NF-κB se produce por estímulos como citoquinas de tipo TNF-α (52). El estrés oxidativo por la vía del TNF-α inhibe la activación de NF-κB y estimula p38, induciendo la apoptosis (53).
TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) es un miembro de la familia TNF, que media la muerte celular en distintas líneas de células tumorales. TRAIL induce dos señales, la muerte celular mediante las caspasas y la expresión génica mediante NF-κB. La inhibición de la actividad NF-κB inducida por TRAIL, aumenta la apoptosis y atenúa la resistencia al proceso. TRAIL es capaz de inducir también la activación de NF-κB (54, 55). Dos señales antagonistas, la inducción de la apoptosis y la activación del NF-κB, parece ser una característica común en citostáticos como Doxorubucina (56-58).
Los agentes quimioterápicos pueden ejercer efectos curativos activando la apoptosis en las células tumorales e impidiendo el progreso del proceso cancerígeno. El grupo de Boland (1997) demostró por primera vez que los agentes anticancerígenos que producen un daño a nivel del ADN, potencian la actividad de NF-κB. Igual que en p53, la activación de NF-κB por un daño al ADN demuestra la importancia de éste en los puntos vitales del ciclo celular (59), siendo factor determinante en la decisión de la célula en parar el ciclo celular, reparar el daño o entrar en apoptosis. En caso de daño en el ADN, la topoisomerasa II (topoII) es uno de los mecanismos propuestos para la activación de NF-κB (60,61). Así, Antraciclina, Mitoxantrone y Etopósido, (quimioterápicos utilizados en el cáncer de pulmón y de mama) activan NF-κB por este mecanismo y, en consecuencia, la apoptosis (62).
Además, las proteínas implicadas en la reparación y en el control de los puntos clave del ciclo como son la ADN-PK (DNA dependent protein kinase), PI3K (phosphoinositide 3- kinase-type protein) y la ATM (ataxia telangiectasia mutated), han sido también relacionadas con la actividad de NF-κB (63). El efecto proapoptótico de NF-κB fue demostrado en MDS (myelodyslastic sydrome), hemopatía mieloide con tendencia a evolución en leucemia aguda. Parece que la ineficiente hematopoyesis es debida a un incremento en apoptosis de las células hematopoyéticas intramedulares. Sanz (64) describió un aumento significativo en la unión de NF-κB al ADN en las células de la médula en los pacientes con MDS en comparación con las células de donantes normales. Slater (65) había demostrado que los timocitos de ratón eran sensibles a distintos estímulos que inducen apoptosis. En condiciones normales estas células expresan p50/ NF-κB/rel unido al ADN en núcleo. La actividad de este complejo aumenta significativamente con el tratamiento con metilprednisolona o etopósido, dos agentes inductores proapoptóticos en estas células.