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Fármacos Antitumorales
El receptor de EGF (EGFR): Una diana terapéutica para el tratamiento del cáncer y sus inhibidores.

6. Fármacos Frente Al Egfr Como Diana Terapéutica


6.        Fármacos Frente Al Egfr Como Diana Terapéutica

A pesar de los avances conseguidos en el tratamiento del cáncer gracias a la introducción de nuevos agentes quimioterápicos y la optimización de su combinación, los resultados obtenidos tanto en la enfermedad localmente avanzada como en la enfermedad metastásica siguen siendo modestos. En consecuencia, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que mejoren el pronóstico en estos pacientes se hace absolutamente necesario.

La unión de los ligandos (TGF-alfa y EGF) a la parte extracelular del EGFR estimula tanto la homodimerización como la heterodimerización del receptor con otro receptor de la misma familia, permitiendo la fosforilación del dominio intracelular tirosina-quinasa de la proteína y por tanto su activación. A partir de aquí se inicia la cascada de transducción celular que tendrá como proceso final una activación de la génesis tumoral, tal como la estimulación de la división celular, la migración y posterior formación de metástasis, la angiogénesis, la desdiferenciación celular y la inhibición de la apoptosis.

Como se ha expuesto hasta ahora, existe un amplio sustento experimental y clínico que avala el hecho de que el EGFR es un elemento clave en muchos cánceres y, como consecuencia de ello, una diana terapéutica adecuada. De las múltiples estrategias estudiadas para inhibir al receptor, dos aproximaciones terapéuticas se han mostrado como las más consistentes y son las más ampliamente desarrolladas en la clínica (fig. 10):

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Los anticuerpos monoclonales, que se unen al dominio externo del receptor con alta afinidad, compitiendo con sus ligandos naturales y bloqueando así, la activación de aquel.
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Las pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad enzimática tirosina-quinasa del receptor. (TKIs). Estas previenen la autofosforilación del dominio tirosina-quinasa intracelular del receptor.

Un tercer grupo de abordaje farmacológico estaría compuesto por los siguientes enfoques, que si bien aún no se encuentran plenamente desarrollados, suponen una vía muy interesante para el desarrollo de nuevos fármacos.

Estas otras aproximaciones incluyen:

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El uso de proteínas recombinantes, TGF o EGF conjugadas con toxinas (toxina de Pseudomonas aeruginosa)
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EGF conjugado con genisteina (un TKI natural de amplio espectro),
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Vacunas contra EGFR
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El uso de oligonucleótidos antisentido frente al mARN del EGFR


Diferentes lugares de unión de los anticuerpos y los inhibidores de la tirosina-quinasa

Figura 10: Diferentes lugares de unión de los anticuerpos y los inhibidores de la tirosina-quinasa.



El Cetuximab (C225, Erbitux) es el anticuerpo monoclonal dirigido contra el EGFR con mayor desarrollo clínico y con resultados esperanzadores en el cáncer colorrectal y otros tumores del tracto gastrointestinal superior, en el cáncer de pulmón no microcítico y en el cáncer de cabeza y cuello.

El Cetuximab ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de colon avanzado refractario a la quimioterapia basada en irinotecan. No obstante, el amplio desarrollo actual probablemente determinará su aprobación en otras situaciones del cáncer colorrectal y en otros tumores.

Existen otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR en curso de desarrollo clínico como panitumumab (ABX-EGF), matuzumab (EMD72000) y h-R3.