5. Papel Del Egfr En El Cáncer

5.    Papel Del Egfr En El Cáncer

El receptor EGFR (HER1) fue descubierto como protooncogén normal en mamíferos de un oncogén viral mutante constitutivamente activo (v-erbB) que provoca la eritroblastosis en los pájaros. Desde entonces, se ha demostrado en numerosos estudios que el incremento en la expresión o desregulación del EGFR(HER1) y/o uno de sus ligandos principales (p.ej.; TGF-a) es una característica molecular de numerosos tumores humanos sólidos, incluidos el cáncer de pulmón, colorrectal, de ovario, de cerebro y de cabeza y cuello (Tabla 1). Asimismo, se ha observado un incremento en la expresión de HER2 en tumores humanos, lo que constituye un importante hallazgo. Aunque HER2 no tiene un ligando natural conocido, la heterodimerización con EGFR(HER1) reduce la tasa de endocitosis y de degradación, promoviendo su reciclaje hacia la superficie celular.

El receptor de EGF (EGFR): una diana terapéutica para el tratamiento del cáncer y sus inhibidores

Tabla 1: Sobreexpresión y desregulación de EGFR(HER1), HER2 y TGF-α en los tumores humanos

Por consiguiente, la expresión incrementada de HER2 conlleva un incremento de la actividad de la MAPK dependiente de EGFR(HER1) activado por ligando, y aumenta la capacidad de transformación y el crecimiento del cáncer.

Mientras que está claro que EGFR(HER1) se expresa en los tumores humanos, en estudios más detallados se ha sugerido que su expresión aumenta con el estadio de la enfermedad, haciéndose más prominente durante la metástasis, o tras la aparición de la resistencia a la quimioterapia (31,32,33). Por ejemplo, las muestras de biopsias de tumores de colon metastásicos presentan unos niveles de ARN mensajero (ARNm) del receptor EGFR (HER1) cinco veces superiores a los que presentan muestras de tumores no metastásicos (34). Dadas las funciones celulares provocadas por las señales del EGFR (HER1), está claro que su desregulación proporciona a las células tumorales una mayor resistencia a la quimioterapia y un aumento de la capacidad mestatásica y, por lo tanto, las células que posean aberraciones genéticas que afecten a su funcionamiento serán predominantes entre la población de células tumorales de la enfermedad avanzada. Sin embargo, mientras que muchos estudios han demostrado una relación clara entre la desregulación del EGFR (HER1) y mal pronóstico clínico, incluyendo tasas de respuesta bajas y supervivencia global corta, éste no es siempre el caso, y algunos investigadores no han encontrado una correlación entre el estado del HER2 y los resultados (35,36).

El análisis de la literatura médica de Nicholson, et al. es exhaustivo, pero reconoce que existen diferencias entre los estudios en el modo de medir los niveles de EGFR(HER1), y que la medida de la expresión de proteínas puede constituir en sí misma un marcador inadecuado de la disfunción del EGFR (HER1) (36). Pese a estas limitaciones, los autores sugieren que los tumores humanos sólidos pueden clasificarse en tres grupos (fuertes, moderados y débiles), en función de la importancia del pronóstico de la expresión de EGFR (HER1), que varía de acuerdo con el tipo de tumor.

Estos hallazgos en su conjunto indican que la desregulación de EGFR (HER1) es probablemente una de las diversas posibles alteraciones genéticas que pueden provocar la transformación y progresión de un tumor. Asimismo, revelan que su importancia puede variar entre los distintos tipos de cáncer.

El impacto del sistema de señalización celular dependiente del EGFR en el cáncer se ve subrayado por los siguientes argumentos:

Tanto EGFR como ErbB2 se ha demostrado que están más expresados en un amplio porcentaje de tumores de mama y de ovario, fundamentalmente a expensas de amplificación génica(37-39). En cáncer cervical, HPV E5 es sabido que causa aumento en la expresión de EGFR ( 40). Recientemente , se ha demostrado que ErbB2 coopera con las oncoproteínas virales E6 y E7 de HPV para poder causar transformación celular (41,42)

Se ha demostrado que el receptor transmembranal Notch1 incrementa la expresión de ErbB2(42) y esto junto con la capacidad de Notch1 de activar la vía de PI3K/PKB/Akt (43) y proteger a las células de anoikis(44) y también de la muerte celular inducida por p53.

El segundo miembro de la familia ErbB en ser identificado, ErbB2, tiene varias propiedades interesantes y únicas que destacar. Primero, no tiene un ligando conocido, sugiriendo que podría funcionar como un correceptor para otros receptores ErbB que no tienen ligando (45) y, segundo, a diferencia de otros receptores ErbB, el incremento en la expresión de ErbB2 puede dar lugar a transformación celular aún en ausencia de ligando añadido al medio.

El ErbB2 aislado de roedor, llamado neu, se ha demostrado como un potente oncogén transformante. El ErbB inalterado humano está amplificado o con expresión incrementada en un subconjunto de cánceres de mama y se correlaciona directamente con un fenotipo de tumor agresivo, incluyendo tamaño de tumor, nódulos linfoides, un alto porcentaje de células en fase S, aneuploidía y pérdida de receptores de hormonas esteroides.

La expresión aumentada de ErbB2 en cáncer de mama ha propiciado que se utilice el ErbB2 como diana para el cáncer de mama y de ovario, tal como el anticuerpo "herceptin". Mientras que herceptin solo mostraba una respuesta de un 16%, con quimioterapia el tiempo medio de progresión de la enfermedad se incrementó hasta un 65% (45,46).