2.4 Mediadores De La Caquexia
2.4 Mediadores De La Caquexia
No parece probable que el mecanismo de la caquexia sea la propia deprivación, ya que de ser así la sobrealimentación revertiría el cuadro, cosa que no ocurre y la mayoría de las alteraciones metabólicas que caracterizan el estado de caquexia son anteriores a la pérdida de peso. El aumento de consumo de nutrientes por el tumor tampoco parece justificarla ya que se ha comprobado que la tasa metabólica del tejido tumoral guarda similitud con la del tejido normal. La idea actual es que la caquexia tumoral se debe a factores humorales circulantes, que se originan en el propio tumor o en el huésped como respuesta al proceso tumoral. Diversas neoplasias son productoras de sustancias que producen alteraciones en el metabolismo del huésped y en la ingestión de alimentos. A pesar de esto, la mayor parte de los tumores no producen estos factores, debiendo existir otros mecanismos.
Parece ser que el huésped puede liberar determinadas citoquinas como respuesta a la agresión tumoral, producidas por linfocitos y macrófagos en defensa contra el tumor.Estos péptidos (caquectina o factor de necrosis tumoral, interleuquina-1, interleuquina-6, interferón), son liberados aunque a medida que el tumor crece la respuesta inmunitaria disminuye.
Esta sustancia, es también llamada factor de necrosis tumoral (TNF), se libera por los macrófagos y provoca una inhibición de la lipoproteína lipasa. Al investigar los niveles circulantes de caquectina en pacientes con cáncer, se ha llegado a conclusiones contradictorias. Por su administración exógena se simulan las manifestaciones de la caquexia, dependiendo el grado de estas de la dosis, vía y tipo de administración. Según estudios en modelos animales, la caquectina mediaría tempranamente en la caquexia tumoral y otros factores lo harían en el síndrome clínico completo.
El TNF, al igual que la interleuquina-1 que es un agente anorexígeno, son liberados por los macrófagos en respuesta a distintos estímulos, ambos generan síntesis proteica hepática y producen proteínas de fase aguda, por lo que se relaciona a la interleuquina-1 con la intermediación de la caquexia tumoral. Los niveles séricos de IL-1 no son detectables en ratas caquécticas afectadas por tumores, pero se observa un aumento marcado de la expresión del gen de la IL-1 en el hígado. Podría actuar como mediador autocrino o paracrino y no como mensajero. La interleuquina-6 se conoce también como factor estimulante de hepatocitos, se libera en respuesta a endotoxinas, IL-1 o TNF. Aparentemente existe una correlación con el tamaño tumoral. Por su administración exógena no se produce caquexia, pero las cifras de IL-6 pueden elevarse por la administración exógena de TNF, pudiendo tener un papel como co-mediadora de la caquexia tumoral.
El interferon gamma parece ser un importante mediador de la caquexia tumoral, actuando sinérgicamente con TNF, inhibiendo también la lipoproteína lipasa y disminuyendo la lipogénesis. En algunos experimentos animales se observó una disminución de la ingesta de alimento con pérdida de peso, con la administración de este mediador. Estos efectos se podían revertir suministrando anti-cuerpos anti-interferon. Esto último no ocurre con la administración de anti-cuerpos anti-TNF. También han sido descritas otras sustancias relacionadas con la caquexia tumoral, como la leptina y su receptor que desempeñan un importante papel en el mantenimiento del peso. Los genes codificantes mutados de estas sustancias alteran la regulación del peso y la expresión de leptina aumenta en respuesta a TNF, IL-1 y endotoxinas.