2.1 Proteína Ku70/80 Y Radioterapia

2.1        Proteína Ku70/80 Y Radioterapia

Los fenómenos que dañan el genoma inducen rutas que activan mecanismos de reparación del DNA, producen parada en la progresión del ciclo celular y desencadenan apoptosis. Entre los tipos de daño inducidos por la radiación ionizante las roturas dobles de cadena producen las mayores lesiones letales.

En un estudio realizado por Brown et al. se investigó los efectos de la irradiación gamma en los niveles celulares de la proteína Ku, observándose que la irradiación producía una estimulación de los niveles celulares de Ku70 pero no de Ku80, y que los niveles altos de Ku70 se acumulaban en el núcleo celular. Además, observaron que el aumento de Ku70 postirradiación utilizaba mecanismos dependientes de p53 y ATM. Sin embargo, la activación de DNA-PK no requería del aumento en los niveles de Ku70 (Brown et al., 2000).

Los estudios que han analizado la relación entre el heterodímero Ku y la respuesta a la radiación ionizante en distintos tipos tumorales han encontrado resultados controvertidos.

En un estudio realizado por Bjork-Eriksson se evaluó la relación entre la expresión de los componentes de DNA-PK y la radiosensibilidad celular medida mediante SF2 en cánceres de cabeza y cuello. No se encontró relación entre SF2 y la expresión de DNA-PKcs o Ku70/80, por lo que la determinación de la expresión inmunohistoquímica de DNA-PK en cánceres de cabeza y cuello no tenía un papel predictivo de radiosensibilidad tumoral (Bjork-Eriksson et al., 1999).

Sakata et al. analizaron la expresión de Ku70, Ku85, DNA-PKcs, Xrcc4 y Nbs1 en 134 pacientes con tejido normal y tumoral con diferente radiosensibilidad incluyendo laringe, orofaringe, pulmón, mama, páncreas etc., sin encontrar diferencias en la expresión de las proteínas entre el tejido canceroso y su tejido normal correspondiente, ni entre los tejidos tumorales con distinta radiosensibilidad (Sakata et al., 2001). Sin embargo, la expresión de Ku70 y la actividad DNA-PK se correlacionaba con la sensibilidad a la radiación en líneas de cáncer esofágico (Zhao et al., 2000).

En pacientes con carcinoma rectal, el incremento en la expresión de las proteínas Ku70 y Ku80 se correlacionaba con la radioresistencia tumoral (Komuro et al., 2002) y en el estudio de Lee et al., una alta proporción de células tumorales de carcinoma nasofaríngeo ku70 positivas eran responsables del fenotipo radio-resistente de las células tumorales, reflejando la capacidad de Ku para reparar el daño en las células tumorales (Lee SW et al., 2005).

En los estudios realizados en carcinoma de cérvix, tampoco se observa una clara relación entre la expresión del heterodímero y la respuesta a la radiación ionizante. Mediante el análisis por microarrays se identificó un grupo de genes relacionados con la radiosensibilidad en carcinoma de células escamosas del cérvix comparando los perfiles de expresión de 9 tumores radio-sensibles y 10 radio-resistentes obtenidos por biopsia antes del tratamiento. Las células deficientes en XRCC5 (gen de la proteína Ku80) eran hipersensibles a la radiación ionizante. De este modo, la alta expresión de este gen se observaba en células de cáncer radio-resistentes, siendo XRCC5 uno de los genes más importantes en la determinación del destino de las células bajo el estrés causado por la irradiación (Kitahara et al., 2002).

En el estudio de Beskow et al. se analizó en 109 pacientes con cáncer cervical la correlación entre la respuesta temprana del tumor a la radiación y la expresión de Ku86, Ku70 y DNA-PKcs en tumores primarios observándose que los tejidos tumorales marcaban Ku86, Ku70 y DNA-PKcs, mientras que en epitelio escamoso no neoplásico y en glándulas de cérvix libre de tumor no se expresaban dichas proteínas. No se observó correlación entre la respuesta a la radioterapia y la expresión de las subunidades de DNA-PK (Beskow et al., 2006).

Hay algunos estudios que relacionan la expresión del heterodímero Ku con la supervivencia en carcinoma cervical (tabla 1).

Wilson et al. observaron en 53 pacientes con cáncer de cérvix uterino una relación significativa entre la radiosensibilidad tumoral (medida mediante SF2) y la expresión de Ku70

(p=0.057), pero no observó correlación con Ku80 (p=0.19). Sin embargo, todos los tumores con baja expresión de Ku70 y Ku80 eran radiosensibles. Además, el análisis univariante mostró una mayor supervivencia en pacientes con baja expresión de Ku70 (p=0.046). Esta diferencia también se observó para Ku80 pero no era estadísticamente significante (p=0.087). El hecho de que pacientes con una baja expresión de Ku70 tengan un mejor pronóstico de la enfermedad sugiere que los tumores con capacidad para reparar el daño son los que sobreviven y proliferan después del tratamiento (Wilson et al., 2000).

En el estudio de Harima et al. se estudiaron 89 pacientes con carcinoma de cérvix uterino y se observó una diferencia significativa en la supervivencia global entre pacientes que no expresaban Ku80 y aquellas que expresaban la proteína (p=0.04). Aunque no se examinaron los niveles de Ku70, la estabilidad del polipéptido Ku80 es dependiente de la expresión de Ku70 en cáncer cervical. De este modo, en tejidos donde se expresaba Ku80 se admitía que Ku70 se expresaba de forma similar (Harima et al., 2003).

En pacientes con carcinoma endometrial, aunque la supervivencia libre de enfermedad era significativamente mayor en pacientes con niveles por debajo del valor medio de Ku70 (p<0.05) la supervivencia global no mostró diferencias significativas (Saygili et al., 2004).

En 66 pacientes con carcinoma nasofaríngeo tratados con radioterapia, se observó que la tasa de control locoregional a los 5 años era significativamente mayor en el grupo de pacientes con una baja expresión de Ku que en el grupo con una alta expresión de Ku70 (p=0.0042). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre la supervivencia libre de enfermedad entre los grupos (Lee et al., 2005).

En un estudio reciente realizado en carcinoma colorrectal no se encontró relación significativa entre Ku70/Ku80 y supervivencia (Grabsch et al., 2006).

En cuanto a la relación de ku con factores clásicos de pronóstico, en la mayoría de los estudios no se observa relación significativa (Wilson et al., 2000, Harima et al., 2003).

En el estudio de Korabiowska en carcinomas de la cavidad oral se observó una relación entre Ku70/80 con el grado tumoral y con la afectación ganglionar. La expresión de Ku70 se observó en un 87.5% de los tumores de grado 1 y de grado 3 y en el 82.9% de carcinomas de grado 2. Ku80 se observó en el 87.5% de los tumores de grado 1, 82.9% de grado 2 y en todos los tumores de grado 3. Se observaron células Ku70 positivas en el 90.5% de los tumores sin afectación ganglionar y en un 80% de los tumores con afectación ganglionar. Se observaron relaciones similares en la expresión de Ku80 (Korabiowska et al., 2006).

En cuanto a la relación con otros marcadores pronósticos no se han encontrado diferencias significativas.

En el estudio de Wilson et al., se analizó la relación entre Ku y Ki67 sin observarse correlación entre la proliferación tumoral y la expresión de Ku70 o Ku80 (Wilson et al., 2000).

En un reciente estudio en carcinoma colorrectal no se encontró relación entre Ku70/Ku80 y supervivencia (Grabsch et al., 2006).

Tabla 1: Relación entre Ku70/80 y supervivencia en distintos tipos tumorales