6.4 Modificación de la apoptosis por rutas de supervivencia celular

6.4          Modificación de la apoptosis por rutas de supervivencia celular

Los estímulos proliferativos/supervivencia celular inducidos por factores de crecimiento (EGF, IGF) mediante sus receptores generan un cascada de señales que, interfiriendo con la transducción de señales apoptóticas, tienen como objetivo final inhibir la muerte celular por apoptosis o por lo menos elevar el umbral de los estímulos, a partir de los cuales se desencadena este tipo de muerte, bien sean excesos de proliferación (homeostasis tisular), o destrucción de células con daños genómicos, portadores de cambios fenotípicos de malignidad.

Por una parte, la activación de estos receptores inicia por un lado la actividad JAKinasa que desencadena la activación de los factores de transcripción Stat, incrementando los niveles de Bcl-2 y por otro la activación de ras y subsecuentemente modifica el umbral apoptótico bien directamente por raf-1 o a través de activación de MEK/Erk1/2. La tercera posibilidad es la activación de PI3K/protein kinasa B (PKB/Akt), que es un importante factor regulador de la supervivencia celular a la vez que tiene un importante papel en la respuesta endotelial y tumoral a la irradiación. PKB/Akt incrementa el umbral apoptótico inactivando los factores proapoptóticos Bad, caspasa 9 y los factores de transcripción encargados de la expresión de FasL.

PI3K/Akt también controla la expresión de TRAIL y está ligado adicionalmente a la ruta antiapoptótica de NFkB.

El papel de p53 en la inducción de apoptosis es, como ha sido descrito sucintamente más arriba, fundamentalmente mediado por la transcripción de un gran número de genes con actividad proapoptótica con localización en la membrana celular (CD95), en el citoplasma (PIGs) y fundamentalmente en la mitocondria (Bax, Noxa, PUMA, BID). Pero p53 tiene una actividad proapoptótica independiente de la actividad transcripcional, basada en la interacción mitocondrial con Bcl-2 y Bcl-xl.

Es reconocida cada vez más la diferente “sensibilidad” tisular a la apoptosis como tipo de muerte celular elegida tras un daño no reparado o insuficientemente reparado. Esta diferente “sensibilidad” podría venir dada por la expresión constitutiva de p53 en esos tejidos, primándose la apoptosis en aquellos tejidos proliferativos, donde debe asegurarse de forma fidedigna que no sobrevivirán células con defectos genéticos que puedan ser transmitidos a una numerosa progenie, dada la alta capacidad proliferativa de esos tejidos.