7. DAÑO EN EL ADN Y EVENTOS SUBSIGUIENTES. PAPEL DE LA p53

7.          DAÑO EN EL ADN Y EVENTOS SUBSIGUIENTES. PAPEL DE LA p53

La respuesta de los organismos superiores al daño inducido por radiación ha incluido de forma central a p53 que, junto con los mecanismos de señalización, detención del ciclo celular, reparación y muerte mitótica de los organismos mas elementales, ha permitido por una parte dilucidar si la detención del ciclo celular es temporal o definitiva en función de la severidad del daño inducido, añadir una regulación adicional de algunos aspectos de la reparación y detectar la no adecuada restitución de la integridad genética, induciendo apoptosis mediada por la mitocondria o por receptores de membrana.

Tras irradiación, p53 ha de evaluar primeramente si el daño infringido es potencialmente reparable o no, induciendo detención del ciclo celular o la apoptosis en las células que pueden optar a ambos mecanismos (apoptosis siempre en linfocitos, nunca en fibroblastos). La p53 elige una u otra opción según la gravedad del daño (y por tanto la mayor o menor activación de p53) o la “cartera de genes p53 diana” (proapoptóticos o de arresto) con que cuenta ese tipo celular, existiendo por tanto una cierta “predeterminación” tisular sobre el tipo de respuesta.

Si las células intentan reparar el daño, el éxito de esta reparación dependerá en primer término no solamente de la gravedad del daño radioinducido, sino de la capacidad celular para reparar el daño referida a la integridad molecular de sus mecanismos competentes. Aquí, p53 tiene un papel relevante en la reparación de las lesiones en las bases (BER) y en dsb (HR y NHEJ). Además, las células son más radiosensibles generalmente en la fase de mitosis o al final de G2 (cuando las roturas de ADN no tienen casi oportunidad de ser reparadas) antes de la separación cromosómica en la anafase. Sin embargo, la fase S es la más radiorresistente, probablemente porque está disponible toda la maquinaria necesaria para la reparación del ADN al estar replicándose. El tercer aspecto sería la posibilidad de la célula de tener suficiente tiempo como para asegurar una reparación eficaz. También p53 tiene que ver con los mecanismos de control de los check-point en los que es responsable, no tanto de la iniciación o respuesta rápida, sino del mantenimiento de la suspensión del mismo hasta la adecuada reparación de la lesión.

Pero la necesidad de reparación del ADN varía según el tipo celular. Así, una rotura de ADN no reparada en tejidos proliferativos (tejido hematopoyético, epitelios, embrión, etc) puede ser letal para el organismo del que forman parte, ya que la pérdida de las células dañadas es menos peligrosa que el desarrollo de una progenie genéticamente alterada, por lo que este tipo de tejidos eligen la apoptosis como primera opción, frente al arresto o la reparación. Sin embargo, puede ser tolerada perfectamente por tejidos quiescentes o de proliferación baja (tejido fibroso, cerebro, hígado, etc.) que están en permanente arresto y en los que la posibilidad de transmitir a la descendencia lesiones genéticas es muy baja.

Una vez que la reparación ha sido correcta, la célula reinicia la proliferación suprimiéndose el bloqueo del ciclo inducido por p53. Si la reparación no ha sido correcta y no se induce apoptosis, pero permite la supervivencia de la célula, esta reinicia la proliferación con alteraciones genéticas que pueden llevar, por ejemplo, al cáncer.

Si la reparación no ha sido correcta pero la célula tiene graves daños, incompatibles con la posibilidad de descendencia, la célula debe elegir entre continuar viviendo en “arresto irreversible”, impidiendo la transmisión de las alteraciones genéticas a la descendencia (fibroblastos), pero manteniendo funciones de soporte estructural vitales para el organismo del que forma parte o la “catástrofe mitótica”, si la célula intenta dividirse con un ADN no reparado adecuadamente. Es posible que la apoptosis observada tras la catástrofe mitótica, definida como p53-independiente, esté relacionada con las rutas ceramida-esfingomielina.

p53 es, por tanto, un determinante de la radiosensibilidad específica de cada tejido sano (Westphal CH et al., 1997; Komarov PG et al., 1999). La respuesta apoptótica se correlaciona con la cantidad de p53 que pueda acumular la célula como resultado del estrés genotóxico. Así, los tejidos denominados radiosensibles presentan un nivel basal alto de expresión del RNA mensajero de p53 (Campbell C et al., 1993; Merritt AJ et al., 1994; Clarke AR et al., 1994). Sin embargo, p53 no es el único factor que define la radiosensibilidad tisular. Como hemos descrito más arriba, aun contando con niveles elevados de p53, la posibilidad de disponer de la maquinaria apotótica o no varía según los tipos celulares, modulando el tipo de respuesta final al daño radioinducido (Paris F et al., 2001; Flanders KC et al., 2002).