3. Pcd Y Mapk: Aspectos De La Apoptosis Y Relación Con Mapk

3.    Pcd Y Mapk: Aspectos De La Apoptosis Y Relación Con Mapk

La apoptosis o muerte celular programada (PCD) es un proceso de regulación ante el compromiso producido por daños celulares irreversibles, que inducen a la muerte celular caracterizada principalmente por la desestabilización a nivel de la membrana y la fragmentación del ADN. Las caspasas, una familia de cisteín-proteasas, son los reguladores centrales de este proceso (66, 67). Sin embargo, la necesidad de supervivencia celular requiere la activación de los mecanismos de inhibición de la apoptosis, produciéndose la inhibición de la expresión de los llamados factores proapoptóticos y que será promovida por la expresión de los llamados factores antiapoptóticos o de supervivencia.

La vía de PI3K es activada por muchos de estos factores de supervivencia, que a su vez activan la vía de Akt, importante para la preservación de la célula. Al activarse Akt, fosforila e inhibe los factores pro-apoptóticos Bcl-2 (de la familia Bad), la caspasa 9, GSK-3 y FKHR. Muchos factores de crecimiento y citoquinas son capaces de estimular una inhibición de la apoptosis en los miembros de la familia Bcl-2.

Los miembros de la familia de Bcl-2 son protectores de la integridad de la mitocondria, impidiendo la activación de la caspasa 9, a través del citocromo c. Por último, TNF es activador de factores pro y anti-apoptóticos, ya que induce esta muerte cuando activa la vía de las caspasas 8 y 10, pero inhibe estas señales cuando actúa en la vía NF-κB que inhibe a las caspasas 3, 7 y 9 (68).

La apoptosis es un proceso controlado por factores efectores, inhibidores o potenciadores que pueden proceder del interior celular. Los reguladores del ciclo celular son capaces de actuar como estímulos internos en la activación del proceso apoptótico, manteniendo el equilibrio mitosis-apoptosis, asegurando la homeostasis y la arquitectura tisular. Estos reguladores actúan en los puntos críticos del ciclo celular (checkpoints): entre las fases G y S, en la fase S, durante la fase G2 y en G2-M (Fig.6). En estos puntos se detiene la célula para reparar el daño celular o sufrir apoptosis, cuando la reparación del ADN no es posible.

La fase efectora de la típica apoptosis se caracteriza por el incremento de Ca²⁺ libre intracelular debido a un influjo extracelular o a la salida de Ca²⁺ desde la mitocondria o retículo endoplásmico. Este incremento determina la activación de endonucleasas y proteasas apoptóticas (caspasas), ya que el incremento de Ca²⁺ libre y de la proteína Bax permeabilizan la membrana mitocondrial, que pierde potencial y permite la liberación de compuestos intramitocondriales. El citocromo c junto con Apaf-1 y la procaspasa 9 forman el apoptosoma que va a activar la caspasa 9, determinando la fragmentación del ADN nuclear (Fig.6).

Figura 6. Ciclo celular y puntos de control o checkpoints.

Un segundo mensajero implicado en esta fase es la ceramida, en otra vía apoptótica llamada "vía de la ceramida". La ceramida actúa sobre la mitocondria produciendo cambios iónicos entre la matriz de la mitocondria y el citosol citoplasmático, determinando la liberación del citocromo c (69).