4.2 Regulación Negativa Del Ciclo Celular:
4.2 Regulación Negativa Del Ciclo Celular:
- Inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (CDKIs)
Estas proteínas inhibidoras de las CDKs están implicadas en la parada del ciclo celular en respuesta a varias señales antiproliferativas, como pueden ser la privación de factores de crecimiento, citoquinas, daño en el ADN, etc. En células animales se dividen en dos familias: la CIP/KIP y la INK4, que difieren en estructura, mecanismo de acción y especificidad (25).
La familia CIP/KIP incluye tres proteínas estructuralmente relacionadas entre sí: p21, p27 y p57, y presenta una especificidad más amplia que la familia INK4, ya que sus miembros interactúan e inhiben la actividad quinasa de los complejos CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D, CDK2/ciclina A y CDK1/ciclina B (25).
Figura 7. Las ciclinas son proteínas sintetizadas durante la interfase y destruidas al final de la mitosis de cada ciclo. Actúan como reguladoras de la actividad enzimática de las CDKs (quinasas dependientes de ciclinas) y su concentración varía a lo largo de las diferentes fases del ciclo celular, siendo sintetizas y destruidas según se desarrolla el ciclo.
La p21 bloquea el ciclo celular en la transición G1/S, uniéndose a los complejos CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E, responsables de dicha transición. Esta parada del ciclo celular permite a la célula reparar el ADN dañado antes de replicarse. Cuando se daña el ADN, se provoca un incremento de la concentración y de la actividad de la proteína p53. Cuando se activa p53 se estimula la traducción de p21 (25,26).
La p27 regula señales inhibidoras del crecimiento y la inhibición por contacto (26).
La p57, a diferencia de la expresión ubicua de las proteínas p21 y p27, tiene una ruta de expresión tejido-específica, lo que sugiere un papel especializado en el control del ciclo celular (26).
La familia INK4 incluye cinco proteínas: p14, p15, p16, p18 y p19. A diferencia de las proteínas de la familia CIP/KIP, que se unen a complejos CDK/ciclina, la familia INK4 se une sólo a CDK en el sitio de unión de las ciclinas e inhiben específicamente CDK4 y CDK6, implicadas en el control de la fase G1 (26) (Figs. 3a-b).
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Símbolo |
Principals |
Otras interacciones proteicas |
Sustratos |
Función celular |
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CDK1 (Cdc2, Cdc28) |
Al, A2, B1, B2 (E, B3) |
Cks |
Actopaxina, Poliposis adenomatosa, Anfifisina 1, APC, BARD1, BRCA2, Caldesmon, Cdc7, Cdc20, Cdc25A, Cdc25C, Cdh1, Cdk7, C/EBPß, CKll, Dynein, Dystrophin, EF-1, Eg5, EGFR, FANCG, Fos, GFAP, GM130, GRASP65, Histona H1, hHR6A, HMG-I(Y), IFAP300, KRC, Laminas A, B y C, Receptor de Lamina B, Lats1, MAP1B, MAP4, Marcks, MCM2, MCM4, MKLP1, Myb, NBP60, Neurofilamento H, NF-I, Nir2, Npm, NPC, Nucleolina, Nucks, Numatrina, Orc1, p18, p47, p53, p54NRB, PAP, Plectina, PP1-12, pRb, R2, Rab4, Rap1GAP, RCC1, Rlla, S6K1, Sam68, Separasa, Ski, Survivina, mSTI1, Tau, vicentina, quinasa timidina. |
Ciclo celular (paso de G2 a M) |
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CDK2 |
Al, A2, E1.E2 (D1, D2, B1.B3) |
BARD1, B-Myb, BRCA1, BRCA2, CBP/p300, Cdc6, Cdc7, Cdk7, Cdt1, C/EBPß, DP1, hHR6A, HIRA, Ku70, Marcks, MCM2, MCM4, MyoD, NPAT, Npm, p107, p21Cip1, p27Kip1, p53, pRb, R2, quinasa timidina. RPA, Smad3. |
Ciclo celular (paso de G1 a S) |
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CDK3 |
E1, E2, Al, A2, C |
E2F/DP |
Cables 1 |
Ciclo celular (paso de G0 a G1 a S) |
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CDK4 (PSK-J3) |
Dl, D2, D3 |
MyoD |
Cdtl, Marcks, pi07, pi30, pRb, Smad3, |
Ciclo celular (paso de G1 a S) |
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CDK5 |
p35, p39 (D, E, G) |
Anfifisina 1, Cables, Disabled1, Doublecortin, Munc18, Nudel, p53, Pctaire1, inhibidor de la proteína fosfatasa1, PSD-95, Stat3, mSd3, sinapsinil, tirosina hidroxilasa. |
Senescencia, neuronas postmitóticas. |
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CDK6 |
Dl, D2, D3 |
pi07, pi30, pRb |
Ciclo celular (paso de G1 a S) |
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CDK7 (MO 15, CAK, STK1) |
H |
Cdkl-Cdk6, p53, RAR?, RNA polimerasa II |
Activación de la CDK, transcripción |
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CDK8 (K35) |
C(K?) |
RNA polimerasa II |
Transcripción |
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CDK9 |
T1,T2, К |
pRb, RNA polimerasa II |
Transcripción |
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CDK10 |
Desconocidos |
Ets2 |
Desconocidos |
Transcripción, ciclo celular (paso de G2 a M) |
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CDK11 (Cdc2Ll, Cdc2L2) |
L1, L2 (D) |
14-3-3, 9G8, CK2, elF3, RanBPM, RNPS1, RNA polimerasa II |
9G8, Ciclma L |
Transcripción, ciclo celular (M) |
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CDK12 |
LI, L2 |
Ciclma L |
Procesamiento del ARN |
Tabla 1. Familia de CDKs en mamíferos. En esta Tabla se muestra las CDKs que se conocen actualmente en mamíferos, las ciclinas a las que se unen y los sustratos sobre los que actúan, así como los efectos que produce la activación de dichos sustratos.
Aparte de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, existen otros reguladores negativos del ciclo celular que son los formados por los productos de los genes supresores de tumores p53 y Rb que pueden interactuar y modular las actividades de los complejos CDK/ciclina (27).
- Puntos de Control
Existen tres puntos de control, o checkpoints, que verifican el correcto desarrollo del ciclo celular en sus diferentes fases. Estos puntos de control se pueden englobar de la siguiente manera (Fig. 8):