4.1 Regulación Positiva Del Ciclo Celular:

4.1     Regulación Positiva Del Ciclo Celular:

-     Ciclinas

      Las ciclinas son proteínas sintetizadas durante la interfase y destruidas al final de la mitosis de cada ciclo. Actúan como reguladoras de la actividad enzimática de las CDKs y su concentración varía a lo largo de las diferentes fases del ciclo celular (17) (Fig. 7).

Se han descrito diversos tipos de ciclinas: A, B1-B3, C, D1-D3, E, F, G, H, I, K, L1-L2 y T1-T2.

Todas ellas contienen un dominio relativamente conservado responsable de su unión a las CDKs (18)

(Tabla 1).

Las ciclinas C, D y E funcionan durante la fase G1 y en la transición de G1-S. Las A y B son ciclinas mitóticas que permanecen estables durante la interfase, pero son rápidamente proteolizadas durante la mitosis (17,18). Actualmente se dispone de poca información sobre las recientemente descritas ciclinas F y G. Parece ser que la ciclina F actúa en la transición G2/M mientras que la G actúa en respuesta al daño del ADN (19,20). La ciclina H se une a CDK7 y este complejo activa a su vez a la proteína quinasa activante dependiente de ciclina (CAK) que está implicada en la activación de CDK218.

Figura 5. La progresión del ciclo celular en los organismos eucariotas está regulada por la formación secuencial y la activación e inactivación de un conjunto de moléculas. Estas moléculas implican a dos grandes familias de proteínas que son las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y las ciclinas. En cada fase del ciclo se produce la aparición y activación de complejos CDK/ciclina, que actúan sobre sustratos específicos, activándolos o inhibiéndolos y haciendo así que el ciclo progrese a través de sus diferentes etapas.

-     Quinasas dependientes de ciclina (CDKs)

      Las CDKs son moléculas heterodiméricas cuya función es fosforilar residuos de serina y treonina de proteínas reguladoras específicas. Estos procesos se llevan a cabo cuando las CDKs están activadas por las correspondientes ciclinas.

Hasta el momento hay descritas doce quinasas dependientes de ciclina: CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11 y CDK12 (Tabla 1) (18-21).

CDK4 y CDK6 forman complejos con las ciclinas D y funcionan durante la transición G0/G1, fosforilando a la proteína del retinoblastoma (Rb) y activando así la expresión de genes necesarios para la entrada en la fase S (22).

CDK2 puede unirse también a las ciclinas D, pero más comúnmente se asocia con las ciclinas A y E, interviniendo en el inicio de la fase S mediante el control de la síntesis de ADN (23).

CDK1 se une a las ciclinas mitóticas A y B, siendo los complejos CDK1/ciclina B los más importantes. Son rápidamente activados durante la mitosis y se asocian al huso mitótico en la metafase. La ciclina B se degrada en la transición de metafase a anafase causando la inactivación de CDK124. Sin embargo, no todas las ciclinas y CDKs funcionan como reguladoras del ciclo celular. Entre otras funciones descritas para ellas, se encuentran la regulación de la transcripción, la reparación del ADN, la diferenciación y la apoptosis. Por ejemplo, se sabe que los complejos CDK7/ciclina H, CDK8/ciclina C, CDK9/ciclina K y CDK9/ciclina T, son componentes de la maquinaria basal de transcripción (18).