3.2 Chok: Precursor De Segundos Mensajeros

3.2         Chok: Precursor De Segundos Mensajeros

Recientemente se ha demostrado que la generación de PCho a partir de colina por ChoK es un evento que depende de factores de crecimiento, como puede ser el derivado de plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), ejerciendo sus acciones mitógenas en fibroblastos de ratón (Cuadrado y col., 1993; Jiménez y col., 1995; Hernández-Alcoceba y col., 1997). Estas conclusiones están sustentadas sobre la base de que los factores de crecimientos son incapaces de estimular la síntesis de ADN si ChoK es inhibida (Cuadrado y col., 1993; Jiménez y col., 1995). Además, la adición exógena de PCho, el producto de ChoK, tiene actividad mitogénica en fibroblastos de ratón y coopera también con otros mitógenos y compuestos relacionados en esa actividad mitogénica. Actualmente parece ser que la acumulación de PCho intracelular como resultado de la activación o inducción de ChoK es un evento bastante universal en una gran variedad de tipos celulares cuando estas células son estimuladas por señales mitógenas (Aoyama, 2004).

Se ha sugerido que ChoK puede regularse por concentraciones de colina (Upreti, 1979; Millington y Wurtman, 1982; McMaster y Bell, 1994). Si esto es cierto, las alteraciones en las concentraciones de colina intracelulares pueden ser pasos críticos en la regulación la ChoK y, además, en la generación de PCho. Sin embargo, un incremento en la concentración de colina intracelular debido a la sobreexpresión de la actividad PLD no tuvo ningún efecto sobre la actividad ChoK o en los niveles intracelulares de PCho. Además, se ha visto que las hormonas y los factores de crecimiento también inducen la activación transitoria de ChoK, debido probablemente a vías de regulación transcripcional (Paddon y col., 1982; Ko y col., 1986; Man y col., 1994; Uchida, 1996; Hundertmark y col., 1999; Uchida, 1994; Tadokoro y col., 1985; Uchida, 1994). Además, animales y plantas poseen más de una isoenzima ChoK, las cuales pueden estar reguladas diferencialmente por estímulos externos (Monks y col., 1996; Porter y Kent, 1990; Pelech y Vance, 1984; Kim y col., 1998; Uchida y Yamashita, 1992; Warden y Friedkin, 1985; Vigo y col., 1981; Paddon y col., 1982; Ko y col., 1986; Man y col., 1994; Uchida, 1996; Hundertmark y col., 1999; Uchida, 1994; Tadokoro y col., 1985; Uchida, 1994). Estos resultados, sugieren mecanismos múltiples para la regulación de ChoK. Por ello, merecen ser investigados y puedan concluir con una búsqueda muy interesante.

Por ello varios grupos han puesto todas sus fuerzas en indagar el papel exacto que juega PCho en la transducción de señal mitógena. Una hipótesis interesante propuesta por el grupo de Lacal y colaboradores (Cuadrado y col., 1993) y Kiss y colaboradores (Kiss, 1999) es que PCho fuera un segundo mensajero o mediador en cascadas de señalización. A partir de observaciones recientes por el grupo de Lacal, el evento de activación de ChoK causado por sobreexpresión de Ras parece ocurrir corriente abajo de Ral-GDS (estimulador de disociación Ral-GDS) así como de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa), pero no de la activación de Raf-1 (Ramírez de Molina y col., 2002). Sin embargo, otros grupos han demostrado la activación de las rutas Raf1-ERK (quinasas reguladas por señal extracelular) (Cuadrado y col., 1993; Jiménez y col., 1995; Liu y col., 2002). También se ha demostrado que la activación de la fosfolipasa D1 (PLD1) y la activación de ChoK por Ras ocurrió independientemente, indicando que un incremento en la colina libre a través de hidrólisis de PC por la activación de PC-PLD1 no resulta con la activación directa de ChoK. Por tanto, es muy probable que varios factores de crecimiento induzcan la activación transitoria de ChoK y acumulación de PCho en la célula.