3.1 Papel De Chok En El Proceso Carcinogénico
3.1 Papel De Chok En El Proceso Carcinogénico
La hipótesis que tanto ChoK como PCho puedan jugar un papel en la transformación maligna, viene de la observación de que las líneas ras-transformadas muestran altos niveles de PCho como consecuencia del incremento de la actividad ChoK. Esta observación fue descrita por primera vez en líneas celulares estables transfectadas, pero fue más tarde confirmada en sistemas de expresión transitoria, anulando la posibilidad de que incrementos en la actividad ChoK resulte en un incremento no específico de la biosíntesis de PC (Lacal, 1990; Ratnam y Kent, 1995). Además de ras, varios oncogenes del tipo src, raf y mos pueden también incrementar la actividad endógena de ChoK y los niveles intracelulares de PCho cuando se expresan en fibroblastos de ratón (Hernández-Alcoceba y col., 1997; Teegarden y col., 1990; Ratnam y Kent, 1995). Estos parámetros permiten distinguir las líneas celulares malignas de las líneas celulares normales, independientemente de su grado de proliferación. Con relación a esto, se demostró recientemente que los tumores colorectales humanos muestran un incremento de la actividad ChoK y los niveles PCho (Bhakoo y col., 1996). Este hecho indica que la activación de ChoK en estas células malignas no muestra cooperatividad con la biosíntesis de PC, pero si lleva a cabo la acumulación de PCho intracelular. Los altos niveles de PCho se han investigado en una gran variedad de tumores humanos (mama, pulmón, colon, colorectal y próstata), así como en una diversidad de tumores murinos, y el papel exacto de PCho en estos fenotipos malignos todavía requiere ser matizado. Recientemente se ha encontrado que los niveles de ChoK están drásticamente incrementados (probablemente ChoK- ), tanto en tumores humanos como en líneas celulares derivadas de tumores humanos, cuando se comparan al tejido normal o a las células primarias humanas apropiadas, respectivamente (Ramírez de Molina y col., 2002).
Todos estos hallazgos sugieren que cierta isoforma de ChoK (probablemente ChoK- ) está envuelta en la regulación del crecimiento celular y que está alterada durante los procesos de carcinogénesis. Además, la inhibición de la actividad de ChoK puede suministrar una estrategia nueva para el desarrollo de nuevas familias de drogas anticancerígenas. Estas estrategias han sido parcialmente probadas como válidas en células transformadas oncogénicas y en sistemas de ratones experimentalmente desnudos, como demuestra el grupo de Lacal (Hernández-Alcoceba y col., 1999).
Es ahora cuando está bien claro que existen posiblemente 3 isoformas de ChoK en los tejidos humanos y que la forma activa consiste en homodímeros o en heterodímeros (Aoyama y col., 2004). Por ello, es muy importante saber la forma activa de ChoK mayoritaria que está presente en las células tumorales, donde sólo la forma particular de cada tumor podría ser diana de inhibidores específicos. Por lo tanto, si el dominio de cada complejo dimérico fuese mejor caracterizado, el sitio de asociación podría ser diana de la inhibición específica de la isoforma de ChoK en cuestión.
Estos descubrimientos de células transformadas con oncogenes se ampliaron con estudios de técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN), donde se han observado altos niveles de metabolitos derivados de lípidos en diferentes tipos de tumores, incluyendo mama humana, pulmón, colon y próstata, neuroblastoma humano, linfoma hepático y meningiomas, así como diversos tumores de ratón (Ruiz-Cabello y Come, 1992; de Certaines y col., 1993; Smith y col., 1993). Además ChoK está activada en cáncer de mama humano con una incidencia de más del 40%, y esta activación está significativamente asociada con ciertas histologías y tumores negativos para los receptores estrogénicos, siendo parámetros indicadores de gran malignidad (Ramírez de Molina y col., 2002). Si bien es cierto que los estudios iniciales con RMN no revelaron evidencias definitivas de que exista correlación entre los niveles de los fosfomonoésteres “in vivo” y la progresión del tumor o en respuesta al tratamiento, en la actualidad estudios más recientes muestran una relación entre el incremento de la actividad ChoK y los procesos cancerígenos (Ruiz-Cabello y Cohen, 1992; de Certaines y col., 1993; Smith y col., 1993). Más recientemente, se ha visto que el incremento en la expresión de la ChoK humana en fibroblastos humanos potencia la síntesis de ADN inducida por IGFI e insulina por mecanismos regulados por p70 S6K y MAPK, sugiriendo que ChoK está envuelta en la mitogénesis inducida por factores de crecimiento (Chung y col., 2000). Estos resultados guardan mucha relación con estudios previos, los cuales demuestran que la inhibición de ChoK afecta mucho la mitogénesis inducida por factor de crecimiento y a la actividad mitogénica de PCho.
Todos estos resultados sugieren que la ChoK está implicada en la regulación del crecimiento celular, y desde la información disponible sobre la desregulación de ChoK después de la transformación celular se puede concluir que ChoK juega un papel en los procesos de carcinogénesis.
Por todo ello, sería importante entender mejor las vías de señalización específicas que afectan a ChoK y PCho, así como la o las rutas de señalización que controlan ChoK, que aún no están claras. Otro asunto que queda por investigar es ver si PCho es el primer paso crítico de la cascada de señalización, o bien es ChoK responsable de una señal desconocida que controla el crecimiento celular. Cualquiera que sea el mecanismo, se ha demostrado que la inhibición de la producción de PCho por ChoK inhibe por completo la actividad antitumoral y antiproliferativa. Finalmente, si esta aproximación terapeútica es usada como tratamiento, cabría esperar ciertos efectos sobre la respuesta celular final.