3. Colesterol: El Origen De Las Hormonas Esteroideas
3. Colesterol: El Origen De Las Hormonas Esteroideas
Las células esteroidogénicas -corteza suprarrenal, teca y granulosa ováricas, células de Sertoli y de Leydig testiculares- captan el colesterol desde las lipoproteínas plasmáticas, y lo utilizan como sustrato para la síntesis de esteroides (Fig. 6). No obstante, las células esteroidogénicas pueden también sintetizar "de novo" el colesterol, que durante la fase folicular puede compensar las dificultades de acceso
de las LDL al interior del folículo en maduración desde los capilares, que se hallan bastante distantes en esa fase. Durante la fase luteal, el flujo sanguíneo es más abundante y las LDL aportan el colesterol necesario para la potente síntesis de progesterona.
Las lipoproteínas contienen un núcleo lipídico rodeado de proteínas. Las que transportan colesterol son las LDL, para cuyas proteínas existen receptores específicos de membrana en las células del ovario. Estos receptores median la endocitosis de las LDL, que en el interior de las células se fusionan con los lisosomas, que degradan las proteínas y desesterifican el colesterol. El colesterol libre procedente de las LDL bloquea la síntesis de colesterol por la propia célula ovárica. El colesterol libre es reesterificado y acumulado en gotitas lipídicas en el citoplasma celular.
Las células que sintetizan hormonas esteroideas no acumulan la hormona presintetizada, esperando ser
liberada, sino a su precursor, colesterol esterificado, y luego sintetizan las hormonas a demanda. La mayor
parte del colesterol procede de las proteínas transportadoras LDL, para las que existen receptores en las
membranas de las células, y lo acumulan en forma de gotitas intracelulares de ésteres de colesterol, que
dan su aspecto característico al cuerpo lúteo. Las células ováricas –principalmente durante la fase
folicular- pueden sintetizar colesterol “de novo”, acumulándolo a las reservas intracelulares esterificado
con ácidos grasos.
El colesterol será de nuevo desesterificado y rescatado de la gotita lipídica en el primer paso de la síntesis de cualquiera de las hormonas esteroideas. Una proteína trasportadora -SCP, sterol carrier protein- traslada el colesterol a través del citoesqueleto a la mitocondria, donde comienza la síntesis hormonal.
Las señales para iniciar la síntesis de hormonas esteroideas proceden de la presencia de hormona luteinizante (LH) en contacto con sus receptores específicos de la membrana, que activan la síntesis intracelular de AMP-cíclico, uno de los mediadores necesarios de la síntesis hormonal esteroidea.
El primer paso de la síntesis de las hormonas esteroideas comienza en la membrana interna de las mitocondrias, donde iniciarán un proceso de reducción del número de carbonos de 27 hasta 21 en el caso de la progesterona, 19 en el caso de los andrógenos (Fig.5) y 18 en el caso de los estrógenos. La reducción del número de carbonos se produce por oxidaciones catalizadas por enzimas de la familia de los citocomos P450.
El enzima que actúa en primer lugar es la P450scc (desmolasa), es decir el enzima P450 que corta la cadena lateral de 6 carbonos del colesterol, produciendo ácido isocaproico y pregnenolona (Fig. 7). El sistema enzimático que media la transformación es complejo, incluyendo tres enzimas, el citocromo P450scc propiamente dicho, una segunda proteína, la adrenoxina, y una flavoproteína (NADPH:adrenoxin reductasa), además de fosfolípidos para crear la interacción entre el colesterol y los enzimas. El proceso consume NADPH+H, y oxígeno molecular. El proceso ocurre sin liberación de productos intermediarios, sólo ácido isocaproico y pregnenolona. Es interferido por la aminoglutetimida, droga que también interfiere otros P450, en particular la P450arom (aromatasa).
El primer paso de la síntesis de hormonas esteroideas comienza con la desesterificación del
colesterol, mediada por la colesterol esterasa, y su transporte a través del citoesqueleto celular,
mediante la SCP, proteína transportadora de esteroles, hasta la mitocondria. En la membrana interna
de la mitocondria se encuentra el primer enzima P450scc (side chain cleavage), que oxida el carbono
20 y desprende la cadena lateral como ácido isocaproico, consumiendo NADPH+H y oxígeno en la reacción.
El producto que se forma, la pregnenolona, es precursor necesario de todas las hormonas esteroideas.