2. Variaciones Fisiológicas En La Producción De Esteroides Ováricos
2. Variaciones Fisiológicas En La Producción De Esteroides Ováricos
Dentro del ovario, el folículo es la unidad funcional para la síntesis de hormonas y para la producción de óvulos. El folículo está constituido por una capa celular exterior, denominada teca interna, que envuelve a otro conjunto interior de células de la granulosa. Éstas, a su vez, se organizan en capas que rodean un cúmulo de células de la granulosa en el centro del folículo, que envuelve el ovocito.
El ovario experimenta un ciclo circamensual, en el que se produce un óvulo a partir de un folículo primordial hacia la mitad del ciclo. Las células de la teca interna y la granulosa construyen una glándula productora de hormonas esteroideas en cada ciclo, que culmina con la formación del cuerpo lúteo. Éste puede tener una vida efímera si no hay embarazo, o prolongarse hasta el nacimiento del feto.
La producción de hormonas esteroideas por el ovario está sujeta a un complejo mecanismo de regulación en el que las hormonas hipofisarias FSH y LH juegan el papel determinante. Si observamos la evolución de las diferentes hormonas a lo largo del ciclo menstrual, es evidente que el ovario responde de manera muy precisa a la estimulación de las hormonas hipofisarias (Fig.1; ver también el capítulo anterior).
La producción ovárica de estrógenos y progesterona está al servicio de las necesidades de la
reproducción. Esencialmente está regulada por las hormonas hipofisarias FSH y LH, que producen
la maduración de un folículo primordial cada mes, con la ovulación a mitad del ciclo, que es precedida
por un pico de secreción de LH, y es seguida de la formación del cuerpo lúteo. El ciclo ovárico se
divide en dos partes, folicular y luteal, separadas por la ovulación. Durante la fase folicular predomina
la secreción de estrógenos, y se corresponde con la fase proliferativa del endometrio. Durante la fase
luteal, que representa el apogeo y posterior regresión del cuerpo lúteo, predomina la secreción de
progesterona, que coincide con la fase secretora del endometrio. Si no hay fecundación del óvulo e
implantación del blastocisto, el cuerpo lúteo involuciona hacia cuerpo blanco, y se degrada el
endometrio hasta que sobreviene la menstruación.
Dos de los eventos hormonales más destacados del ciclo menstrual son la elevación progresiva de la secreción de estrógenos durante la fase preovulatoria, que facilita la secreción del pico preovulatorio de LH. El pico de LH marca el inicio del segundo gran evento hormonal: la formación del cuerpo lúteo.
La producción de los principales esteroides ováricos varía durante el ciclo menstrual (Figs. 2 y 3). La producción de hormonas sigue una pauta en la que los procesos de desarrollo y maduración folicular están coordinados con la secreción de hormonas esteroideas. Ésta se produce de manera que se integran los recursos enzimáticos respectivos de las células de la teca y la granulosa, para producir las hormonas en las cantidades fisiológicamente correctas en cada etapa del ciclo menstrual.
A lo largo de la infancia, la producción de gonadotropinas es insuficiente para provocar la entrada de los folículos primordiales en el ciclo ovárico. Al llegar la menarquia existen unos 400,000 folículos
El ovario maduro experimenta un ciclo que dura en torno a 28 días. Desde el punto de vista endocrino, cada
ciclo ovárico consiste en la constitución de una glándula efímera: el cuerpo lúteo, que evoluciona desde un
folículo primario hasta alcanzar su madurez secretora tras la ovulación, con posterior involución y
desintegración. La secreción de las hormonas esteroides ováricas, estradiol y progesterona, varía
ampliamente durante el ciclo, con mínima secreción de ambas al comienzo, máxima secreción de estradiol
el día anterior a la ovulación y posterior relevo por la progesterona, cuya máxima secreción tiene lugar
durante la madurez del cuerpo lúteo. Los folículos atrésiscos continúan produciendo pequeñas cantidades de andrógeno.
|
FASE DEL CICLO |
Conc.Plasm a |
Producción |
Secreción |
|
|
ESTRADIOL |
Folicular temprana Folicular tardía Luteal media |
6 33 a 70 20 |
0,08 0, a 1,0 0,27 |
0,07 0,4 a 0,8 0,25 |
|
ESTRONA |
Folicular temprana |
5 |
0,11 |
0,8 |
|
Folicular tardía |
15 a 30 |
0,3 a 0,7 |
0,2 5 a 0,5 0 |
|
|
Luteal media |
11 |
0,24 |
0,16 |
|
|
PROGESTERONA |
Folicular |
50 a 100 |
2,1 |
1,5 |
|
Luteal |
1000 a 1500 |
25 |
24 |
|
|
17a-OH PROGESTERONA |
Folicular temprana |
30 |
0,6 |
0,2 |
|
Folicular tardía |
200 |
4 |
3 a 4 |
|
|
Luteal media |
200 |
4 |
3 a 4 |
|
|
ANDROSTENDIONA |
130 a 160 |
3,2 |
0,8 a 1,6 |
|
|
TESTOSTERONA |
38 |
0,3 |
ND |
|
La secreción del ovario varfa ampliamente durante los diferentes estadfos del ciclo ovárico, dando
lugar a importantes variaciones en la concentración plasmática de cada una de sus hormonas. En la
tabla se muestran las variaciones relativas de la producción y secreción de estrógenos (estradiol y
estrona), progestágenos (Progesterona y 16a-OH Progesterona) y androgenos (Androstendiona y
Testosterona). Resulta muy ilustrativo considerar que la produccion de estrogenos es sensiblemente
menor que la de los otros grupos hormonales. Tambim que la secrecion de androstendiona y
testosterona son altas durante la vida firtil, y lo seguira siendo cuando ista termine, proporcionando
el sustrato -junto a los androgenos suprarrenales- para la conversion perifirica de androgenos a
estrogenos por la aromatasa extraovarica.
primordiales en ambos ovarios; pero no todos responderán a las gonadotropinas, pues muchos de ello nunca iniciarán siquiera la carrera que conduce al folículo maduro y la ovulación. Sólo unos 400 "folículos dominantes" completarán a lo largo de la vida el ciclo de formación-destrucción de la glándula productora de hormonas esteroideas, el cuerpo lúteo. La mayoría de los folículos experimentarán atresia, caracterizada por la entrada en apoptosis de las células foliculares. Los procesos de selección de los folículos dominantes y de los que han de entrar en apoptosis son complejos, y en ellos juegan un papel dominante las hormonas intraováricas, peptídicas (activina, inhibina) y esteroides.
Las células de la teca interna y de la granulosa ováricas tienen funciones complementarias en la síntesis de estrógenos (Fig.4). Las células de la teca interna contienen receptores de LH, y responden a su estímulo aumentando la concentración de AMP-cíclico, regulador de la actividad enzimática que transformará el colesterol en testosterona. Las células de la granulosa tienen desde la fase folicular receptores de FSH, y responden a ella incrementando la síntesis de AMP-cíclico, que induce la síntesis de aromatasa, enzima que convierte la testosterona en estradiol. El folículo dominante expresa además los receptores de LH, que incrementan la síntesis de aromatasa y activan la conversión de la testosterona aportada por las células tecales, en estradiol.
La teoría de las dos células ováricas establece que las células de la teca interna y de la
granulosa ováricas tienen funciones complementarias en la síntesis de estrógenos. Las células
de la teca interna contienen receptores de LH, y responden a su estímulo aumentando la
concentración de AMP-cíclico, regulador de la actividad enzimática que transformará el
colesterol en testosterona. Las células de la granulosa tienen receptores de FSH desde
la fase folicular, y responden a ella incrementando la síntesis de AMP-cíclico, que induce
la síntesis de Aromatasa. En el folículo dominante se expresan además los receptores de LH,
que incrementan la síntesis AMP-cíclico y de Aromatasa, que activa la conversión de la
testosterona, aportada por las células tecales, en estradiol. En el inserto superior
derecho se muestra la expresión de aromatasa sólo en las células de la granulosa.
La producción ovárica de hormonas esteroideas (Fig.5) es amplia y variada, segregándose progestágenos (progesterona y 16a-OH progesterona) en mayor cantidad que estrógenos (estradiol y estrona). Los andrógenos (androstendiona y testosterona) son precursores obligados de la síntesis de estrógenos, pero también son secretados por el ovario en cantidades significativas: la concentración de testosterona en la sangre de la mujer es menor que en el hombre, pero es tan alta como la de estradiol en el pico preovulatorio, y hasta 6 veces mayor que la de estradiol durante el resto del ciclo (Fig.3).
Después de la menopausia, el ovario continúa produciendo hormonas esteroides, predominantemente andrógenos, que contribuyen con los de origen suprarrenal a proporcionar el sustrato necesario para la transformación extraovárica de andrógenos en estrógenos.
La síntesis ovárica de hormonas esteroideas da lugar a dos productos, progesterona y estradiol,
que se segregan en diferentes proporciones a lo largo del ciclo menstrual, y que se sintetizan
también a diferentes velocidades. La progesterona es el resultado de dos oxidaciones del
colesterol, y trascurre muy deprisa. La síntesis de estradiol es más lenta y ocurre en las
células de la granulosa ováricas. El estradiol requiere 5 oxidaciones hasta testosterona,
sustrato de la aromatasa, que realiza la oxidación del carbono 19, y completando la síntesis
con la aromatización del anillo A de la testosterona y la reducción del grupo 3-ceto a hidroxilo.