2.1 Alteraciones Farmacocinéticas Relacionados Con La Resistencia Al Tratamiento Hormonal
2.1 Alteraciones Farmacocinéticas Relacionados Con La Resistencia Al Tratamiento Hormonal
Una disminución de la biodisponibilidad del antiestrógeno libre (y/o metabolitos activos) disponible para interaccionar con el RE debido a una alteración de las propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación y eliminación) del antiestrógeno también contribuye al desarrollo de un fenotipo de resistencia hormonal. Aparentemente, los mecanismos más probables tienen que ver con: 1) el secuestro en diferentes compartimientos celulares, 2) alteraciones en los mecanismos de transporte celular y 3) alteraciones del metabolismo.
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Compartimientos celulares:
La biodisponibilidad de los antiestrógenos puede verse reducida si interaccionan con componentes proteicos o lipídicos de la células que contribuyan a disminuir el fármaco libre y, por lo tanto, disponible para interaccionar con el RE u otras dianas intraceluares. Un destacado ejemplo de compartimiento intracelular para antiestrógenos, diferente al RE, es el constituido por las proteínas microsomales AEBS (Antiestrogen Binding Site) (6). Su naturaleza no ha sido definitivamente aclarada pero algunos estudios apuntan a que puede tratarse de un nuevo receptor de histamina (1) o de un complejo multimérico que contiene entre sus subunidades al enzima epóxido hidrolasa (7). Esto tiene un interés añadido ya que la actividad epóxido hidrolasa está involucrada en los mecanismos de detoxificación hepática y de carcinógenesis. Por otro lado, los antiestrógenos con elevada liposolubilidad pueden ser secuestrados dentro del compartimiento lipídico de las membranas celulares (8). Esto sería más relevante en aquellos tumores con mayor componente membranal (abundantes células fibroblásticas y miofibroblásticas, tejido adiposo, infiltración de células linforeticulares) (9).
La biodisponibilidad de los antiestrógenos puede verse reducida si interaccionan con componentes proteicos o lipídicos de la células que contribuyan a disminuir el fármaco libre y, por lo tanto, disponible para interaccionar con el RE u otras dianas intraceluares. Un destacado ejemplo de compartimiento intracelular para antiestrógenos, diferente al RE, es el constituido por las proteínas microsomales AEBS (Antiestrogen Binding Site) (6). Su naturaleza no ha sido definitivamente aclarada pero algunos estudios apuntan a que puede tratarse de un nuevo receptor de histamina (1) o de un complejo multimérico que contiene entre sus subunidades al enzima epóxido hidrolasa (7). Esto tiene un interés añadido ya que la actividad epóxido hidrolasa está involucrada en los mecanismos de detoxificación hepática y de carcinógenesis. Por otro lado, los antiestrógenos con elevada liposolubilidad pueden ser secuestrados dentro del compartimiento lipídico de las membranas celulares (8). Esto sería más relevante en aquellos tumores con mayor componente membranal (abundantes células fibroblásticas y miofibroblásticas, tejido adiposo, infiltración de células linforeticulares) (9).
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Transporte celular:
Aún no se conoce con precisión el mecanismo de entrada de los antiestrógenos a la célula. Sin embargo, la difusión pasiva parece ser muy probable. Lógicamente, una disminución de la captación intracelular de TAM desde fuentes extracelulares podría contribuir también al desarrollo de resistencia, ya que los niveles de antiestrógeno o metabolitos activos disponibles intracelularmente estarían por debajo de lo requerido para competir eficientemente con los estrógenos intratumorales por el RE. Sin embargo, los datos no parecen muy consistentes con esta hipótesis ya que, en recientes publicaciones, las concentraciones intratumorales de TAM y sus metabolitos no se correlacionaban con la repuesta o la resistencia al tratamiento. Otra posibilidad que podría reducir el acceso de TAM al tumor es su actividad antiangiogénica (10). Este mecanismo disminuiría el flujo sanguíneo del tumor y consiguientemente el acceso del antiestrógeno al tejido maligno. Tampoco se conocen con precisión cuál es el mecanismo de salida del TAM desde la célula. Algunos autores han descrito la capacidad del TAM para interaccionar con el transportador MDR1 (gp170). Esta proteína disminuye los niveles intracelulares de diferentes fármacos y su presencia en tumores de mama está asociada con una peor respuesta a la quimioterapia. Sin embargo, existen experimentos que demuestran que el TAM es un inhibidor y no un sustrato de MDR-1 por lo que, es poco probable, que este transportador contribuya de forma significativa a la resistencia tumoral contra el antiestrógeno. Aún no puede excluirse el papel de otros transportadores o de la MDR-1 sobre antiestrógenos de estructura diferente a la del TAM.
Aún no se conoce con precisión el mecanismo de entrada de los antiestrógenos a la célula. Sin embargo, la difusión pasiva parece ser muy probable. Lógicamente, una disminución de la captación intracelular de TAM desde fuentes extracelulares podría contribuir también al desarrollo de resistencia, ya que los niveles de antiestrógeno o metabolitos activos disponibles intracelularmente estarían por debajo de lo requerido para competir eficientemente con los estrógenos intratumorales por el RE. Sin embargo, los datos no parecen muy consistentes con esta hipótesis ya que, en recientes publicaciones, las concentraciones intratumorales de TAM y sus metabolitos no se correlacionaban con la repuesta o la resistencia al tratamiento. Otra posibilidad que podría reducir el acceso de TAM al tumor es su actividad antiangiogénica (10). Este mecanismo disminuiría el flujo sanguíneo del tumor y consiguientemente el acceso del antiestrógeno al tejido maligno. Tampoco se conocen con precisión cuál es el mecanismo de salida del TAM desde la célula. Algunos autores han descrito la capacidad del TAM para interaccionar con el transportador MDR1 (gp170). Esta proteína disminuye los niveles intracelulares de diferentes fármacos y su presencia en tumores de mama está asociada con una peor respuesta a la quimioterapia. Sin embargo, existen experimentos que demuestran que el TAM es un inhibidor y no un sustrato de MDR-1 por lo que, es poco probable, que este transportador contribuya de forma significativa a la resistencia tumoral contra el antiestrógeno. Aún no puede excluirse el papel de otros transportadores o de la MDR-1 sobre antiestrógenos de estructura diferente a la del TAM.
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Metabolismo hepático:
El TAM es extensamente metabolizado en el hígado y muchos de sus metabolitos son estrogénicos. Esto sugiere que la biotransformación hepática del TAM podría contribuir a que, en determinados individuos, predominen sus actividades agonistas frente a las antiestrogénicas. En contraposición a esta hipótesis, en algunos modelos experimentales se ha descrito que el TAM es estrogénico, y por lo tanto tumorigénico, sin que esto se pueda explicar por su conversión a metabolitos activos. Esto sugiere que el efecto carcinogénico del TAM o los mecanismos de resistencia hormonal, como veremos después, puede deberse a otros mecanismos moleculares relacionados con su interacción con el RE o las proteínas correguladoras de la transcripción.
El TAM es extensamente metabolizado en el hígado y muchos de sus metabolitos son estrogénicos. Esto sugiere que la biotransformación hepática del TAM podría contribuir a que, en determinados individuos, predominen sus actividades agonistas frente a las antiestrogénicas. En contraposición a esta hipótesis, en algunos modelos experimentales se ha descrito que el TAM es estrogénico, y por lo tanto tumorigénico, sin que esto se pueda explicar por su conversión a metabolitos activos. Esto sugiere que el efecto carcinogénico del TAM o los mecanismos de resistencia hormonal, como veremos después, puede deberse a otros mecanismos moleculares relacionados con su interacción con el RE o las proteínas correguladoras de la transcripción.
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