6.2.1 Gefitinib (iressa; Astrazeneca),

6.2.1     Gefitinib (iressa; Astrazeneca),

Inicialmente conocido como ZD1839, ha sido aprobado para su uso en 18 países como fármaco individual para el tratamiento del cáncer refractario de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). El Gefitinib químicamente es una anilinoquinazolina sintética, oralmente activa, de bajo peso molecular que inhibe varios receptores con actividad tirosina-quinasa, particularmente el EGFR (83,84,85), inhibe la actividad quinasa de EGFR aislado con una IC50 de rango nanomolar (36). Sin embargo in vivo se requieren concentraciones más altas para bloquear la actividad del EGFR debido fundamentalmente a la alta concentración intracelular del ATP (84). A concentraciones cien veces superiores a las necesarias para inhibir EGFR, gefitinib inhibe otros receptores tirosina-quinasas, incluyendo HER2 (84,86,87).

El Gefitinib ha demostrado tener actividad antiproliferativa en cultivo celular y en xenografts de tumores humanos, tanto como agente único como en combinación con citotóxicos o radioterapia. En coadministración, el gefitinib muestra un efecto sinérgico relevante (38,39). El efecto sinérgico alcanzado en combinación con la radioterapia no necesariamente requiere de altos niveles de expresión de EGFR en los modelos de tumor ensayados.

Los estudios preclínicos indicaron que gefitinib afecta muchas de las vías de señalización intracelular inhibidas por la terapia con anticuerpos monoclonales. Inhibe el crecimiento de un un amplio rango de células tumorales tanto in vivo como in vitro encontrando evidencias de que la inhibición actúa a través del arresto del ciclo celular y/o la apoptosis (83,86,90,91,92).

Al igual que los anticuerpos monoclonales, los TKIs parecen actuar por varios mecanismos antitumorales. Gefitinib parece inhibir indirectamente la angiogénesis ya que se asocia a inhibición de células cancerosas de colon, mama, ovario y cáncer gástrico, que se ve acompañado por una reducción de la producción de VEGF, bFGF, y TGF-α asociado a una menor densidad de microvasos (83). Gefitinib previene la regulación positiva inducida por EGF de VEGF e interleukina-8 (IL-8), restringe la migración celular endotelial e inhibe la neovascularización (93). En carcinoma de células escamosas cutáneas inhibe la vía involucrada en la migración celular y la invasividad, reduciendo la capacidad de las células para invadir la matriz extracelular (94).