5.1 Drogas Antineoplásicas

Mostaza Nitrogenada (Mecloretamina): derivada de la mostaza sulfurada, sintetizada en 1854, durante la Primera Guerra Mundial. Después de la Segunda Guerra Mundial se descubrió su notable acción citotóxica en el tejido linfoide y en 1943 se trató por primera vez un linfoma con esta droga. Las reacciones locales intensas de los tejidos expuestos, obligaron a la inyección intravenosa de mecloretamina para casi todos los usos clínicos, que incluyen el régimen MOPP (Mecloretamina, ONCOVIN - vincristina -, Procarbazina y Prednisona). Las principales manifestaciones tóxicas agudas son náuseas, vómitos, epífora y mielosupresión, con leucopenia y trombocitopenia.

Ciclofosfamida: forma parte de múltiples esquemas terapéuticos pues su espectro clínico de actividad de la ciclofosfamida es muy amplio y se puede administrar por vía oral e intravenosa. También se consideran potentes propiedades inmunosupresoras: este fármaco nos ayuda a controlar el rechazo de órganos transplantados y el control de otros cuadros de naturaleza no neoplásica, que conllevan trastornos de la reactividad inmunitaria, como serían la granulomatosis de Wegener, la artritis reumatoide y el síndrome nefrótico en niños.

Su toxicidad incluye las náuseas y los vómitos frecuentes, tanto si se administra el fármaco por vía parenteral como por vía oral. También puede provocar efectos tóxicos como úlceras en la mucosa, mareos breves, hiperpigmentación cutánea y, con menor frecuencia, fibrosis pulmonar intersticial. En el 5-20% de los pacientes aparece una cistitis hemorrágica estéril y se atribuye a la irritación química por un metabolito secundario e inactivo, la acroleína. Su incidencia disminuye con la administración conjunta de MESNA (un componente sulfhidrílico que reacciona fácilmente con este metabolito en la vejiga). En cuanto a la mielosupresión, presenta diferencias notables respecto a los otros agentes alquilantes, puesto que la trombocitopenia es menos intensa. Hay que tener gran cautela si utilizamos el fármaco en los trastornos de reactividad inmunitaria, no solo por sus efectos tóxicos agudos, sino por la posibilidad de inducir esterilidad, efectos teratógenos y leucemia. La Ifosfamida es un análogo de la ciclofosfamida y aunque produce menor aplasia medular, la grave toxicidad para las vías urinarias (cistitis hemorrágica estéril y nefrotoxicidad) ha limitado su uso. En cuanto a las propiedades farmacocinéticas, se metaboliza de manera similar a la ciclofosfamida aunque se administra solo por vía intravenosa.

Melfalan (L-pam): alquilante no vesicante, que se puede administrar por vía oral. Es insoluble en agua y ofrece resistencia por alteraciones en el transporte. El espectro general de acción parece similar al de otras mostazas nitrogenadas en altas dosis de quimioterapia por vía intravenosa. La ventaja de su administración oral, lo hace útil para el tratamiento del mieloma múltiple. Su toxicidad es de tipo hematológico con nadir tardío, digestiva y leucemogénica, pero en pocas ocasiones induce náuseas y vómitos.

Clorambucil: su uso clínico incluye leucemias y linfomas (específicamente leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenström) y cáncer de ovario. Su absorción es adecuada y fiable por la vía oral.

Busulfán: se trata de un alquisulfonato y también es un agente alquilante. Se absorbe adecuadamente por vía oral. Este fármaco se distingue por tener pocos efectos farmacológicos en las dosis habituales, excepto la inmunosupresión. En dosis bajas es evidente la depresión selectiva de la granulocitopoyesis y es por esto por lo que se utiliza en la fase crónica de la leucemia granulocítica crónica. Si se aumentan la dosis puede provocar aplasia medular y así una pancitopenia intensa y duradera. Su toxicidad a dosis altas se manifiesta como fibrosis pulmonar intersticial y enfermedad venooclusiva hepática.

Carmustina (BCNU): el espectro de actividad es semejante al de otros agentes de alquilación, pero por su capacidad de atravesar la BHE, este fármaco se utiliza en esquemas que involucran el tratamiento de astrocitomas malignos, metástasis cerebrales, linfomas de Hodgkin y en el mieloma. Hoy en día se está usando como implantes intersticiales en pacientes con recidivas de glioblastoma multiforme. Produce depresión hematológica tardía y en dosis altas, fibrosis pulmonar e insuficiencia renal. Se administra por vía intravenosa. La Lomustina (CCNU) es muy semejante a la BCNU y se administra por vía oral.

Estreptozocina: se trata de una nitrosourea natural producida por el Streptomyces acromogenes. Es particularmente útil para tratar carcinoides (tumores funcionales) y malignos de células insulares del páncreas. Afecta a las células en todas las etapas del ciclo celular. La Clorozotocina es un análogo de menor toxicidad hematológica.

Dacarbazina (DTIC): actúa como agente metilante después de su activación metabólica por el hígado. Destruye células en todas las fases de su ciclo. Se administra por vía intravenosa y su extravasación puede ocasionar daño tisular y dolor intenso. Actúa sinérgicamente con la adriamicina. Su uso clínico incluye regímenes de combinación para el melanoma maligno, linfomas y sarcomas de partes blandas. En cuanto su toxicidad, es característica su capacidad emetógena (náuseas y vómitos en más del 90% de los enfermos). También se han señalado reacciones de fotosensibilidad.

Antraciclinas:



Doxorrubicina (adriamicina): es uno de los agentes antitumorales más importantes. Está producido por el hongo Streptomyces peucetius varcaesius. Estos compuestos se intercalan entre las bases de ADN y de ese modo afectan muchas funciones de éste, que inhiben la síntesis de ADN y ARN. Producen roturas simples o dobles en filamentos de ADN, a través de alteraciones en aquellas reacciones mediadas por la topoisomerasa II, que mantiene la estructura terciaria del ADN. Además, la reducción de estos compuestos dentro de la célula, induce la formación de radicales libres. Por ello, se puede considerar que estos fármacos son mutágenos y, por consiguiente, carcinógenos. Además, los radicales libres dan lugar a la peroxidación de lípidos de la membrana celular. Las defensas enzimáticas como la SOD y la catalasa contribuyen notablemente a proteger a la célula contra la toxicidad de las antraciclinas, y dichas defensas pueden ser intensificadas por antioxidantes exógenos como el a-tocoferol o por quelantes de hierro. Las antraciclinas también interactúan directamente con las membranas celulares y alteran sus funciones, lo cual pueden tener importancia en los efectos antitumorales y la toxicidad cardiaca de dichos medicamentos. La administración es intravenosa, se metabolizan en el hígado y no atraviesan la BHE.

La doxorrubicina se usa en muchas combinaciones para tratar tumores sólidos, en particular el cáncer de mama, carcinoma de ovario y el de células pequeñas de pulmón y otros. Si bien la toxicidad hematológica en forma de mielosupresión, especialmente leucopenia, limita frecuentemente en términos de dosis/tiempo la administración de los ciclos de quimioterapia.

La adriamicina presenta una toxicidad característica cardiaca que limita la dosis total a administrar. Se presenta de forma aguda y crónica. Es preciso mantener una dosis límite y máxima de 550 mg/m2 aunque hay pacientes que con dosis menores desarrollan cardiotoxicidad. El 10% de los pacientes que toman esta medicación mostrarán datos de cardiopatía. Otros fármacos, análogos de la doxorrubicina son la Epirrubicina de uso más extendido debido a la menor toxicidad cardiaca y la Daunorrubicina, utilizada en tumores hematológicos.

Actinomicina D (Dactinomicina): el empleo clínico más importante está en el tratamiento del rabdomiosarcoma y el tumor de Wilms en niños. Su toxicidad incluye anorexia, náuseas y vómitos, mielosupresión y manifestaciones dermatológicas, con alopecia, además de eritema, descamación, mayor inflamación y pigmentación de áreas sometidas a radiación. La extravasación local puede ocasionar lesión grave.

Mitomicina C: Derivada del Streptomyces caepitosus. Se utiliza como parte de regímenes de combinación para tratar el cáncer de colon, estómago y cáncer de pulmón. También se usa en instilación directa en la vejiga para tratar carcinomas superficiales de este órgano. Es eficaz en las fases G1 y S ya que actúa como un agente alquilante. Su principal efecto tóxico es la mielosupresión, pero también produce problemas gastrointestinales, fibrosis pulmonar intersticial y síndrome urémico-hemolítico.

Bleomicina: Derivada del Streptomyces verticillos. Tiene una notable actividad antitumoral frente a tumores testiculares, linfomas y carcinomas escamosos de cabeza y cuello y pulmón. No produce toxicidad hematológica lo que permite su fácil combinación con otros fármacos. Fragmentan el ADN al producir complejos catalíticos bleomicina/hierro que al interactuar con el oxígeno producen radicales libres. Al romper las cadenas de ADN, se acumulan células en G2 y muchas de estas muestran aberraciones cromosómicas que incluyen rotura de cromátides, huecos y fragmentos, siendo eficaces en las fases G2 y M. Se administra por vía intravenosa o intramuscular y su extravasación no resulta vesicante. Se degrada por enzimas hepáticos (hidrolasas). También puede instilarse en las cavidades naturales (por ejemplo derrames pleurales malignos). La bleomicina ocasiona poca mielosupresión. La reacción adversa más grave es la fibrosis pulmonar. La sufren el 10% de los enfermos y resulta mortal en un 1%. Esta neumonitis comienza con tos seca, estertores finos e infiltrados en vasos pulmonares. Se trata de una fibrosis progresiva e irreversible. Este fármaco también puede dar lugar a una reacción de hipersensibilidad aguda. Los factores de riesgo para padecer toxicidad incluyen: edad, dosis, administración concomitante de otros fármacos antineoplásicos, radioterapia o patología de base. Además, la administración de grandes concentraciones de oxígeno puede agravar o desencadenar toxicidad pulmonar en individuos que recibieron el fármaco.

Alcaloides de la Vinca: se consideran "venenos del huso", ya que estos compuestos se unen a la tubulina e interfieren con la formación del huso mitótico, bloqueando la facultad de esta proteína para polimerizarse en microtúbulos. Los microtúbulos, además de su intervención en la formación de los husos mitóticos, intervienen en otras funciones celulares tales como los movimientos de fagocitosis y transporte axónico, lo que explicaría su neurotoxicidad. De esta manera estos compuestos alteran la división celular bloqueando las células que están llevando a cabo la mitosis. Existen cuatro alcaloides naturales extraídos de la vinca. La Vincristina es un componente estándar de regímenes para tratar leucemias y tumores sólidos en niños, y se usa a menudo en el tratamiento de linfomas en adultos. La Vinblastina se utiliza para tratar carcinomas o linfomas testiculares, y como terapia de segunda línea de varios tumores sólidos. La Vinorelbina posee una gran actividad como monofármaco contra cánceres distintos del pulmonar de células pequeñas y de mama. La Vindesina se ha utilizado ante todo en protocolos experimentales con cisplatino en el tratamiento del cáncer de pulmón y melanomas. La acción mielosupresora limitada de la vincristina la convierte en un componente útil de diversos regímenes de combinación, en tanto que la falta de neurotoxicidad de la vinblastina constituye una ventaja neta en los linfomas recidivantes y en combinación con el cisplatino. La vincristina tiene efectos neurotóxicos acumulativos predecibles. Los signos más frecuentes y tempranos son:

Las dosis altas de vincristina ocasionan estreñimiento y obstrucción intestinal. Sin embargo, tanto estas complicaciones como las anteriormente mencionadas son reversibles en una gran parte de los fármacos. La pérdida de la función motora debe obligar al clínico a reevaluar el plan terapéutico, y en casi todos los fármacos interrumpir el uso del mismo.

Epidofilotoxinas: Derivan de Podophylum peltatum (podofilotoxina). Se han obtenido dos glucósidos semisintéticos del principio activo podofilotoxina, el Etopósido (VP-16) y el Tenipósido (VM-26). La Podofilotoxina se liga a la tubulina en un sitio diferente a aquél en que ocurre la interacción por los alcaloides de la vinca, pero el

etopósido y el tenipósido no tienen efectos en la estructura y función microtubulares en las concentraciones usuales. Estos compuestos forman un complejo terciario con la topoisomerasa III y el ADN, lo que ocasiona roturas en el ADN, que se acumulan y provocan la muerte celular. Las células que están en las fases G2 y S del ciclo son más sensibles al etopósido y al tenipósido. También se han relacionado su acción con activaciones de los sistemas de oxidorreducción.

En individuos con insuficiencia renal, debe disminuirse la dosis en proporción a la reducción de la depuración de creatinina. La vía de administración es intravenosa para los dos fármacos y además el VP-16 puede administrarse por vía oral.

El Etopósido halla sus principales aplicaciones en el tratamiento de tumores testiculares, en combinación con bleomicina y cisplatino, y en el de carcinoma de células pequeñas de pulmón, en combinación con cisplatino solo. También es activo contra linfomas no Hodgkin, leucemia no linfocítica aguda, carcinoma de mama y sarcoma de Kaposi. El Tenipósido se usa en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil refractaria.

Su toxicidad incluye neutropenia, que limita la dosificación, y síntomas inespecíficos. La neurotoxicidad es reducida.

Alcaloides del tejo:



Paclitaxel (Taxol): Deriva del Taxus brevifolia. Induce polimerización de los microtúbulos creando uniones estables no funcionantes que impiden la posterior despolimerización, interfiriendo con la división normal de la célula y los procesos que se desarrollan en la interfase. Afecta a la subunidad ß de la tubulina. En la actualidad su uso clínico es muy amplio incluyendo, el carcinoma de ovario, mama, pulmón y cabeza y cuello. Entre su toxicidad se incluye la afectación de la médula ósea. No obstante, es la neuropatía sensitiva periférica el factor limitante de la dosis, siendo reversible.

Taxotere (Docetaxol): Deriva del Taxus baccata. Su mecanismo de acción es similar al del taxol, aunque éste es más potente y más mielosupresivo. Su uso clínico está menos extendido, incluye ovario, mama y pulmón.

Camptotecinas: alcaloide vegetal derivado de Camptotheca accuminata. Se distinguen dos derivados el Topotecan y el Irinotecan (CPT-11). Su mecanismo de acción es la inhibición de la topoisomerasa I, enzima relacionada con la reparación y síntesis del DNA. Actúan sobre las células en fase S y G2. Se usa como fármaco de primera línea del cáncer colorrectal avanzado. Entre las toxicidades mas relevantes están la hematológica, digestiva y síndrome colinérgico precoz.

Metrotexate: tiene un amplio espectro de acción. Se une de forma competitiva a la dihidrofolato reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este compuesto es un transportador de los grupos monocarbonados que son necesarios para la síntesis de purinas y pirimidinas, y por ende del ADN. Dado su mecanismo de acción actúa en la fase S del ciclo. Se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular, oral e intratecal (muy importante para tratar la diseminación leptomeningea de leucemias y tumores sólidos). Sus toxicidades más comunes son mielosupresión, mucositis y fibrosis pulmonar.

5-Fluorouracilo: este fármaco compite por la timidilato sintetasa, desplazando al sustrato principal que es el ácido uridílico, impidiendo la síntesis de timidina y por tanto la síntesis del ADN. Actúa en la fase S del ciclo celular. Se administra por vía intravenosa, intracavitaria y tópica como tratamiento paliativo en tumores cutáneos. Su toxicidad fundamental es la gastrointestinal y la hematológica. El Ftorafur y el UFT son fármacos similares al 5-Fu que se administran por vía oral. La Floxuridina, se utiliza en esquemas de quimioterapia intratarterial.

Arabinósido de citosina: este fármaco es un análogo de la citidina y deoxicitidina. Su forma intracelular activa (trifosfato) inhibe la ADN polimerasa. Se utiliza por via parenteral e intratecal y es útil en el tratamiento de las leucemias. Su toxicidad fundamental es hematológica y gastrointestinal

Gemcitabina: es un análogo de la desoxicitidina, con una estructura similar a la del arabinósido de citosina. Tiene actividad frente a tumores sólidos especialmente pulmón y páncreas. Inhibe la síntesis de ADN.

Análogos de la adenosina:Fludarabina, Pentostatina, Clorodeoxiadenosina.