1. Introducción
1. Introducción
El cáncer es una proliferación descontrolada de células con anomalías en su material genético (Lara et al, 2004). La proliferación celular está sometida en primer término a la presencia de factores externos como son los factores de crecimiento, interacciones con otras células y nutrientes.
Los factores de crecimiento son generalmente proteínas que actúan mediante uniones de alta afinidad a receptores, cuya función principal es la del control externo del ciclo celular mediante el abandono de la quiescencia celular (Go) y la entrada en la fase G1, pudiendo realizar su función como inductores (IGF-1) o supresores (TGFβ) de la proliferación celular, promoviendo la diferenciación celular, la movilidad y la adhesión celular entre otros. Estos factores actúan sobre otros elementos celulares por mecanismo endocrino, paracrino o autocrino.
Una vez unido el factor de crecimiento a su receptor, se inicia una cascada de procesos bioquímicos denominados sistemas de transducción de señales que permiten, gracias a la actividad quinasa del receptor, la llegada de esta señal proliferativa hasta el núcleo, donde por inducción de la expresión de diversos mediadores, incluidas las ciclinas (especialmente la ciclina D), se favorece la proliferación celular. Sin embargo, cuando la señal proliferativa llega al núcleo, la división celular queda regulada por los check-points o puntos de control del ciclo celular que impiden la progresión de células dañadas y mantienen la homeostasis celular.
El ciclo celular se divide en fases: La fase S y la fase M son fases que corresponden a la síntesis de DNA y mitosis, separadas por la fase G1 (fase de crecimiento plástico de la célula) y G2 (fase de preparación para la división celular). Existe una gran variedad de proteínas que controlan y coordinan el ciclo celular. Las principales son las quinasas dependientes de ciclina (CDKs), que consisten en dos subunidades:
Las ciclinas son necesarias en diferentes momentos del ciclo celular, fluctuando sus niveles en las distintas fases.
El proceso central en la regulación de este punto de control o “restriction checkpoint” es la fosforilación o desfosforilación de la proteína codificada por el gen retinoblastoma (Rb). Cuando Rb está hipofosforilada inhibe a E2F, evitando que éste induzca la expresión de genes que regulan la síntesis de DNA. La fosforilación de Rb conlleva alteraciones que impiden su unión y por tanto la inhibición de E2F, quedando libre para promover la síntesis de DNA. Este punto de restricción R está regulado por las CDKs, reguladadas a su vez por inhibidores (CDKIs) y otros moduladores. p21 (WAF1/CIP), p27 (KIP1) y p57 (KIP2) inhiben tanto los complejos ciclina D-CDk4/6 como a los complejos ciclina E-CDk2 y ciclina A-CDk2. p16 (Ink4a), p15 (Ink4b), p18 (Ink4c) y p19 (Ink4d) interfieren de forma más selectiva sobre los complejos ciclina D-CDK4/6.
La síntesis de ciclina D es inducida por factores de crecimiento y disminuida por inhibidores de la proliferación. La formación del complejo ciclina D-CDK4/6 provoca la fosforilación de Rb (completada posteriormente por ciclina E-CDK2) liberando E2F. Además, el complejo ciclina D-CDK4/6 secuestra a los inhibidores de CDK2, lo que reduce el efecto inhibidor de los inhibidores de ciclinas sobre la ciclina E-CDK2 incrementando la capacidad de fosforilación de CDK2 sobre Rb y favoreciendo la proliferación celular.