5. DAÑO EN EL ADN: MECANISMOS EFECTORES Y REPARACIÓN DEL ADN

5.          DAÑO EN EL ADN: MECANISMOS EFECTORES Y REPARACIÓN DEL ADN

La reparación del daño inducido en el ADN por la radiación incluye alteraciones en las bases, roturas simples o dobles de cadena (dsb), sitios locales de daño múltiple, entrecruzamientos intra e intercatenario de ADN o ADN-proteínas, etc.

Existen complejos sensores del daño en el ADN que ya hemos descrito, entre los que p53 podría coimnuoprecipitar incluidos el complejo ADN-PKc/KU70/80, BRCA1, etc. Los efectores implicados en las rutas de reparación variarán según el tipo de lesión a reparar. Así, p53 parece estar implicado a través de interacciones con genes de XP, ADN-polimerasa delta o MSH2 en los procesos de reparación por excisión de nucleótidos (NER), reparación por excisión de bases (BER) y reparación inadecuada (Mismatch repair MMR). Por otra parte, p53 está involucrado en la reparación de las roturas dobles de cadena mediante reparación homóloga (HR) y no homóloga (NHEJ). Estos son los principales mecanismos por los que las dsb pueden ser reparadas. En ambos casos, el complejo MRN (Mre-11-Rad50, NBS-1) podría estar relacionado, siendo el complejo ADN-PKc/KU70/80 el más relevante para NHEJ, cuyos efectores serían XRCC4, ligasa IV, BRCA1, Rad51, Rad52, XRCC2 y ligasa I, los más relevantes para HR.

Por tanto, la p53 podría tener un papel en la reparación de dsb mediado por su diana p53R2, por su capacidad de unirse directamente al ADN dañado, promoviendo la alineación de cadenas simples de ácidos nucleicos, o a través de sus interacciones con RAD51 y BRCA1, así como con ADNPKc. Además, el dominio carboxiterminal de p53 tiene actividad exonucleasa por sí mismo demostrando un papel en la reunión de dsb. Quizás, el mayor papel que p53 tenga en la reparación del ADN incluya su capacidad de disminuir la velocidad de progresión celular durante el ciclo, permitiendo el arresto celular duradero y la adecuada reparación del daño. Este efecto parece estar influido directamente por BRCA-1, que estabiliza p53 favoreciendo estos fenómenos mediados no sólo por p21 sino también por XP y otros genes.