5. PAI-1

5.          PAI-1

El potencial invasivo de las células tumorales deriva de su capacidad para inducir la formación de nuevos vasos y su capacidad de degradar la membrana basal y componentes de la matriz extracelular.

El sistema activador del plasminógeno está implicado en los procesos de remodelación del tejido y juega un papel importante en la invasión tumoral y metástasis. Las principales proteínas integrantes de este sistema son el activador del plasminógeno tipo urokinasa (uPA), los inhibidores activadores del plasminógeno tipo 1 y tipo 2 (PAI-1 y PAI-2) y el receptor específico (uPAR).

El inhibidor PAI-1 se une tanto a uPA como al complejo uPA-uPAR. Sus funciones son numerosas y complejas, pero principalmente controlan la actividad proteolítica e influyen en la migración celular y la promoción o inhibición de la célula tumoral indiferenciada a través de la interacción con vitronectina.

En varios cultivos celulares y modelos animales se ha encontrado que PAI-1 tiene un efecto proangiogénico por su capacidad de bloquear la proteolisis de uPA, integrina y vitronectina, controlando la migración celular y por proteger la matriz extracelular de una degradación excesiva (Rakic et al., 2003).

Por otro lado, algunos estudios han demostrado ( "in vitro" e "in vivo") que el efecto pro o antiangiogénico de PAI-1 es dosis dependiente, siendo proangiogénico a concentraciones fisiológicas y antiangiogénico a niveles altos de expresión demostrando, por tanto, resultados contradictorios en relación a otros trabajos (Devy et al., 2002; Bajou et al., 2004). El efecto proangiogénico o

promigratorio de PAI-1 concuerda con los datos clínicos que indican que una alta expresión tumoral de PAI-1 se correlaciona con un peor pronóstico en una variedad de tumores (Andreasen et al., 2000; Foekens et al., 2000; Rakic et al., 2003).

Los componentes uPA y PAI-1 han demostrado significancia pronóstica en pacientes con cáncer de mama. Altos niveles de uPA y PAI-1 se asocian con un peor pronóstico en cáncer de mama y otros tipos tumorales (Allgayer et al., 1998; Stephens et al., 1998; Look et al., 2002).

En un estudio en donde se analizaron 2780 pacientes con cáncer de mama, PAI-1 fue un factor predictivo de peor supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en pacientes con ganglios negativos y positivos (Foekens et al., 2000), al igual que en el estudio de Hansen et al., donde se observó que el nivel de PAI-1 era un marcador pronóstico de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de mama primario (Hansen et al., 2003).

Hay muy pocos estudios sobre la importancia pronóstica de PAI-1 en cáncer cervical. En pacientes con lesiones epiteliales escamosas y carcinoma invasivo de cérvix, el aumento del nivel de PAI-1 en estadios II-IV de carcinoma invasivo demostraba el papel de estos componentes en la invasión y metástasis tumoral (Daneri et al., 1998).

Riethdorf et al. observaron que PAI-1 aumentaba significativamente en carcinoma de células escamosas invasivo de cérvix comparado con las lesiones intraepiteliales escamosas (Riethdorf et al., 1999). Existen dos estudios que relacionan la expresión de PAI-1 con una peor supervivencia en carcinoma de cérvix.

Algunos estudios relacionan la expresión de PAI-1 con una peor supervivencia en carcinoma de cérvix. Kobayashi et al. analizaron la expresión de PAI-1 en un grupo de 62 pacientes con estadio II de cáncer cervical y observaron que el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global era peor en pacientes con altos niveles de PAI-1 que en aquellos que no marcaban PAI-1. Encontraron además una asociación entre los niveles de PAI-1 y la metástasis nodo linfática pélvica (Kobayashi et al., 1994).

Estudios más recientes sobre la expresión de PAI-1 en carcinoma de células escamosas en donde se analizaron la relación de la proteína con los diferentes parámetros clínicos, observaron que el marcaje de PAI-1 en células de carcinoma cervical era un predictor independiente de peor supervivencia global (p=0.04) y supervivencia libre de enfermedad (p=0.02) en el análisis multivariante.

En un subgrupo de pacientes con metástasis nodo linfática negativa (ganglios negativos), PAI-1 era un factor predictivo de peor supervivencia global (p=0.04) y supervivencia libre de enfermedad (p=0.03). Además, el marcaje de PAI-1 en células de carcinoma estaba relacionado de forma significativa con el estadio (p=0.04), siendo mayor el porcentaje de PAI-1 en el grupo perteneciente al estadio IB2 (grupo que además tenía el peor porcentaje de supervivencia). Por otro lado, un alto marcaje de PAI-1 estaba relacionado con la presencia de metástasis a distancia (p=0.01) y recidiva de la enfermedad (p=0.01) (Hazelbag et al., 2004).

En el estudio de Pappot et al., pacientes de cáncer de pulmón con alta expresión de PAI-1 y baja expresión del complejo uPA-PAI-1 mostraban peor supervivencia que pacientes con baja expresión de PAI-1 y alta expresión del complejo uPA-PAI-1 (HR = 3.06, p= 0.01) (Pappot et al.,2006).

En el estudio de Speleman et al., en cáncer de cabeza y cuello niveles altos de PAI-1 estaban asociados con una menor supervivencia libre de enfermedad (p< 0.01). Los niveles de PAI-1 fueron mayores en tumores con invasión perineural (p<0 .01). El único factor relacionado con la supervivencia global fue la invasión perineural (p=0.045) y la combinación de altos niveles de PAI-1 e invasión perineural eran predictivos de un menor intervalo libre de enfermedad (p= 0.01) (Speleman et al., 2007).

Tabla 1: Relación entre PAI-1 y supervivencia en distintos tipos tumorales