1.1 LRP/MVP

1.1         LRP/MVP

En el estudio de Izquierdo et al., en donde se midió la expresión inmunohistoquímica de LRP en tejidos normales y en 28 tipos tumorales, se observó que la frecuencia de LRP variaba según la quimiosensibilidad de los diferentes tipos de tumorales:

Vaults está presente en todos los tejidos humanos con mayor expresión en células y tejidos crónicamente expuestos a xenobióticos como el pulmón, células epiteliales, tracto digestivo y macrófagos (Schroeijers et al, 2002), demostrando su papel en la defensa de estos órganos y células frente a componentes tóxicos. Además, la expresión de MVP y de otros componentes de vaults reflejaron el papel en la quimioresistencia de muchas líneas de células tumorales y cánceres sin tratar (Kickhoefer et al, 1998; Schroeijers et al, 2000; Siva et al, 2001).

Se observaron niveles elevados de MVP en líneas celulares resistentes a varias clases de agentes citotóxicos. En cáncer de pulmón no microcítico, los niveles de expresión de MVP determinados por la proteína y mRNA correlacionaron con la resistencia al cisplatino, pero no se correlacionaron con otros citotóxicos (Berger et al, 2000).

Para medir el papel de Vaults directamente en la resistencia a drogas se estabilizaron líneas celulares de carcinoma ovárico A2780 transfectadas con la proteína MVP. Aunque los niveles de MVP aumentaron, no fueron capaces de conferir resistencia a ciertas drogas (Scheffer et al, 1995). Estudios posteriores en la misma línea celular transfectada mostraron que las células presentaban niveles elevados de TEP1 y VPARP, además de un número elevado de partículas Vault intactas (Siva et al, 2001).

Estos autores concluyeron que Vaults podía ser necesaria pero no suficiente para conferir una resistencia a droga (Tabla 1).

La hipótesis de que la expresión de MVP refleja una ruta de resistencia a multidroga ha llevado al estudio de la expresión de dicha molécula en tumores humanos. Estos estudios pretenden comprobar si la expresión de MVP es capaz de predecir la respuesta clínica tras la quimioterapia.

En cáncer de ovario avanzado, los pacientes con tumores LRP positivos tuvieron una peor respuesta a la quimioterapia (p=0.004) y una menor supervivencia libre de enfermedad (p=0.003) y supervivencia global que los pacientes LRP negativos (Izquierdo et al, 1995).

Dos estudios en cáncer de mama encontraron una alta expresión de la proteína pero sin una potente correlación con la respuesta clínica (Linn et al, 1997; Pohl et al, 1999).

En los tumores colorrectales se ha observado una alta expresión de MVP aumentando desde lesiones premalignas a carcinoma de colon invasivo, lo cual indica que MVP puede asociarse con el grado de la enfermedad (Izquierdo et al, 1996; Meijer et al, 1999).

En osteosarcoma la expresión de MVP estaba correlacionada con características de la quimioterapia y con una peor supervivencia (Uozaki et al, 1997).

Se ha encontrado una relación entre LRP y ciertos factores pronósticos en carcinoma ovárico. En el estudio de Arts et al, realizado con 115 pacientes con carcinoma ovárico, se observó una asociación entre LRP y factores pronósticos favorables incluyendo el estadio tumoral (p<0.01) y el grado tumoral (p<0.05). Sin embargo, no se encontró relación entre la expresión de LRP y la supervivencia global o libre de enfermedad (Arts et al, 1999).

En un estudio posterior realizado en 29 pacientes con carcinoma epitelial ovárico, no se observaron diferencias significativas en la expresión de LRP cuando se compararon grupos quimiosensibles con quimiorresistentes. Sin embargo, se observaron diferencias en la expresión de LRP en pacientes con cáncer ovárico frente a individuos normales (Goff et al, 2001).

Pohl et al. analizaron la expresión de LRP en 68 pacientes con carcinoma colorrectal observando que era un factor pronóstico independiente del grado histológico, tamaño tumoral, desarrollo nodo linfático y metástasis a distancia. No se observaron diferencias entre la supervivencia de pacientes con tumores LRP positivos y LRP negativos. Sin embargo, pacientes con alta expresión de LRP tenían una mayor supervivencia (Pohl et al, 2001).

En cáncer de vejiga se ha encontrado una asociación entre la expresión de LRP/MVP y peor respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, además de una baja probabilidad de conservación de la vejiga después del tratamiento (p=0.035) (Diestra et al, 2003). En cuanto al carcinoma de cérvix hasta el momento no se han realizado estudios que relacionen la expresión de LRP/MVP con el pronóstico de la enfermedad.

En carcinoma de orofaringe, una alta expresión de MVP se relacionaba con una peor supervivencia y menor respuesta a la radioterapia tanto en el análisis univariante como multivariante (Silva P et al, 2007).

Por otro lado, se han realizado estudios para analizar la capacidad predictiva de las proteínas reguladoras de distintos procesos celulares en la resistencia a droga.

Volm et al. analizaron en 94 carcinomas de pulmón microcíticos la expresión de proteínas de resistencia, factores proliferativos y factores angiogénicos, relacionándolos con la resistencia a droga. Para medir la actividad proliferativa se determinó la expresión de PCNA, Ciclina A, ciclina D y Cdk2. Sólo se observó relación entre la expresión de Cdk2 (p=0.04) y PCNA (p=0.05) y la respuesta a deoxirubicina “in vitro”. De los factores apoptóticos analizados, sólo Fas/CD95 se asociaba significativamente con la respuesta a droga (p=0.007).

El índice apoptótico (p=0.03) y VEGF (p=0.004) también revelaron una correlación significativa con la resistencia a droga (Volm et al, 2000).

Ciertos estudios han demostrado que los agentes que dañan el DNA ejercen su efecto genotóxico induciendo el ciclo celular y la apoptosis, aunque el efecto de p53 en la respuesta a la quimioterapia en células de cáncer de pulmón microcítico es controvertido. Se ha observado tanto una disminución (Rusch et al, 1995; Kawasaki et al, 1997) como un aumento (Brattstrom et al, 1998) de la sensibilidad a droga asociada a mutaciones de p53.

Harada et al. analizaron el valor predictivo de p53, Bcl-2 y LRP en la respuesta a la quimioterapia en 57 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. En los carcinomas de células no escamosas, la expresión de p53 se asoció con la respuesta a la quimioterapia (p=0.03) y la expresión de LRP se correlacionó inversamente con la respuesta a la quimioterapia en carcinomas epidermoides (p=0.02). No se observó relación entre Bcl-2 y la respuesta a la quimioterapia ni entre la expresión de LRP, Bcl-2, p53 y factores clásicos de pronóstico (Harada et al, 2003).