2.2 Marcadores de Hipoxia
2.2 Marcadores de Hipoxia
El pimonidazol, un derivado del nitroimidazol, se está utilizando como marcador de hipoxia tisular en estudios con carcinoma de cérvix. El pimonidazole se une a las células
hipóxicas de manera similar a la de otros nitroimidazoles. Se administra por vía intravenosa y 24 horas después se hacen biopsias del tumor, procediéndose a preparar cortes para inmunohistoquímica. Las células hipóxicas se detectan mediante anticuerpos monoclonales que se unen al pimonidazol. Este método tiene la ventaja añadida que la misma biopsia se puede utilizar para determinar otros parámetros por inmunohistoquímica (Kennedy et al., 1997), y permite valorar si las áreas hipóxicas corresponden a necrosis o a células viables.
La presencia de necrosis y componentes del tejido normal pueden influir en la medida de la pO2 pero no en las medidas con pimonidazole, porque éste sólo cuantifica células viables. El método Eppendorf puede sobrestimar la hipoxia tumoral mientras que el pimonidazol puede infraestimarla. Otro de los inconvenientes principales del pimonidazol es que es una técnica invasiva y que se realiza con fármacos que no poseen autorización para uso clínico habitual.
La agresividad biológica intrínseca de los tumores hipóxicos es explicada, en parte, por el aumento de un número de genes inducidos por hipoxia mediados por la activación del factor de transcripción HIF-1. La proteína HIF-1 se estabiliza bajo condiciones hipóxicas y se une a elementos responsables de hipoxia en muchos genes, incluyendo eritropoyetina, VEGF, y el transportador de glucosa GLUT-1, permitiendo la inducción de eritropoyesis, angiogénesis y glicólisis, respectivamente. La anhidrasa carbónica asociada al tumor (CAs) es un gen responsable de HIF y la proteína CA IX es altamente inducida por la hipoxia en un amplio rango de tipos celulares (Wykoff et al., 2000). La expresión de todos estos genes (HIF-1α, GLUT-1,CA IX, VEGF) serían de utilidad como marcadores intrínsecos de hipoxia en cáncer cervical y fueron motivo de estudio de los trabajos de Airley et al., 2001, y Loncaster et al., 2001.
En el estudio de Hutchison et al. se analizó la expresión del factor HIF-1α y su relación con la respuesta a la radioterapia en 99 pacientes con carcinoma avanzado de cérvix. La expresión de HIF-1α no era un factor pronóstico para la supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de metástasis o supervivencia libre de recidiva local. Una alta expresión de HIF-1α tendía a correlacionarse con una peor respuesta en tumores pequeños y con una mejor respuesta en los tumores de mayor tamaño (p=0.046) (Hutchison et al., 2004).
En un trabajo en donde se analizó la expresión del factor (HIF)-1α para valorar la hipoxia tumoral no se encontró relación entre (HIF)-1α, presión de oxígeno (pO2) e hipoxia, demostrando que el factor (HIF)-1α no podía considerarse como un buen marcador de hipoxia en carcinoma de cérvix avanzado (Mayer et al., 2004).