1. Introducción

1.      Introducción

En 1885, Walther Flemming observó que la atresia del epitelio de los folículos ováricos se debía a una muerte celular con unos cambios nucleares característicos, a la que denominó cromatolisis. Esta era una forma de muerte celular diferente a la conocida hasta ese momento, la necrosis (Majno and Joris, 1995).

Desde entonces, fueron numerosas las observaciones sobre este fenómeno, hasta que en los años 70 Allison Crawford dirige la atención sobre la “muerte celular programada en los tejidos normales durante la embriogénesis y el desarrollo”, concluyendo que el proceso era el mismo descrito por Flemming. Se denominó apoptosis (del griego “cayendo”) para subrayar esa eliminación celular aislada (“como caen las hojas de los árboles”) y se propuso que el inicio inadecuado o la inhibición de la apoptosis podría influir en la génesis de enfermedades como el cáncer.

Durante la apoptosis se produce condensación de la cromatina con rotura del DNA internucleosomal (de aproximadamente 180 pares de bases), condensación citoplasmática y encogimiento celular, manteniéndose las organelas prácticamente intactas. El fenómeno se puede observar por microscopía óptica con tinción de hematoxilina-eosina (Kerr et al, 1972), aunque también se puede estudiar por métodos más complejos (microscopio electrónico, citometría de flujo, ruptura de DNA).

En la apoptosis la célula sufre el daño principalmente en el núcleo, sin producirse reacción inflamatoria y ocurre generalmente de forma aislada, afectando a ciertas células de forma selectiva (Mikulski, 1994). Se caracteriza por ser un proceso biológico ordenado que resulta necesario para evitar la sobreproducción celular, siendo de vital importancia durante la morfogénesis.

Los términos apoptosis y muerte celular programada son a menudo utilizados como sinónimos. Sin embargo, hay otros procesos de muerte celular como son la autofagia y la necrosis en los que se han identificado a nivel molecular componentes que justifican la existencia de un programa de ejecución. A pesar de la idea de que la muerte celular programada genéticamente requiere de la síntesis proteica, todos estos programas (apoptosis, autofagia, necrosis) parecen estar ya listos para ser ejecutados, lo que sugiere que la definición de muerte celular programada englobaría todos los casos (Lockshin & Zakeri, 2001).

Durante la necrosis, a diferencia de la apoptosis, la muerte va acompañada de un aumento del volumen celular, vacuolización del citoplasma, aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática y lisis nuclear sin fragmentación específica de la cromatina. Esta forma de muerte celular se produce en respuesta a daños importantes causados por isquemia e hipoxia severas o por exposición a dosis elevadas de compuestos genotóxicos que afectan al metabolismo energético celular.

La muerte celular por autofagia es un proceso menos estudiado, que se caracteriza por la destrucción de componentes celulares dentro de la célula en vacuolas autofágicas. Las características morfológicas de la autofagia incluyen vacuolización, degradación del contenido citoplásmico y ligera condensación de la cromatina (Fink & Cookson, 2005).

La apoptosis se puede iniciar en cualquier fase del ciclo dependiendo de la célula y del tipo de estímulo.