5.3 Estrategias
5.3 Estrategias:
-
Anticuerpos monoclonales inhibidores de EGFR:
A pesar de los avances conseguidos en el tratamiento del cáncer por la introducción de nuevos agentes quimioterápicos y la optimización de sus combinaciones, los resultados tanto en la enfermedad localmente avanzada como en la enfermedad metastásica siguen siendo modestos. Sin embargo, el progresivo conocimiento de los mecanismos moleculares de las células neoplásicas ha permitido desarrollar fármacos destinados a bloquear la acción de diferentes proteínas comprometidas en vías de señalización críticas para el crecimiento y división celular. Una de ellas es la señalización mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en la que la unión de los ligandos a la parte extracelular del EGFR estimula tanto la homodimerización como la heterodimerización del receptor, permitiendo su activación e iniciando la cascada de transducción celular que tendrá como proceso final una activación de la carcinogénesis, estimulando la división celular y la migración, produciendo la metástasis (continuando los mecanismos de angiogénesis, diferenciación celular e inhibición de apoptosis). Existen múltiples estrategias para inhibir al receptor, como el desarrollo de anticuerpos monoclonales (que se unen al dominio externo del receptor con alta afinidad compitiendo con sus ligandos naturales) y moléculas de bajo peso molecular que inhiben la actividad del receptor a nivel intracelular. Es Cetuximab (C225, ErbituxÆ) el anticuerpo monoclonal dirigido contra el EGFR, con mayor desarrollo clínico y con resultados esperanzadores en cáncer colorrectal y otros tumores del tracto gastrointestinal superior, en el cáncer de pulmón no microcítico y en el cáncer de cabeza y cuello. Cetuximab ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de colon avanzado refractario a la quimioterapia basada en irinotecan. No obstante, el amplio desarrollo actual probablemente determinará su aprobación en otras situaciones de cáncer colorrectal y en otros tumores. Existen otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR en curso de desarrollo clínico como panitumumab (ABX-EGF), matuzumab (EMD72000) y h-R3 (139-143).
A pesar de los avances conseguidos en el tratamiento del cáncer por la introducción de nuevos agentes quimioterápicos y la optimización de sus combinaciones, los resultados tanto en la enfermedad localmente avanzada como en la enfermedad metastásica siguen siendo modestos. Sin embargo, el progresivo conocimiento de los mecanismos moleculares de las células neoplásicas ha permitido desarrollar fármacos destinados a bloquear la acción de diferentes proteínas comprometidas en vías de señalización críticas para el crecimiento y división celular. Una de ellas es la señalización mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en la que la unión de los ligandos a la parte extracelular del EGFR estimula tanto la homodimerización como la heterodimerización del receptor, permitiendo su activación e iniciando la cascada de transducción celular que tendrá como proceso final una activación de la carcinogénesis, estimulando la división celular y la migración, produciendo la metástasis (continuando los mecanismos de angiogénesis, diferenciación celular e inhibición de apoptosis). Existen múltiples estrategias para inhibir al receptor, como el desarrollo de anticuerpos monoclonales (que se unen al dominio externo del receptor con alta afinidad compitiendo con sus ligandos naturales) y moléculas de bajo peso molecular que inhiben la actividad del receptor a nivel intracelular. Es Cetuximab (C225, ErbituxÆ) el anticuerpo monoclonal dirigido contra el EGFR, con mayor desarrollo clínico y con resultados esperanzadores en cáncer colorrectal y otros tumores del tracto gastrointestinal superior, en el cáncer de pulmón no microcítico y en el cáncer de cabeza y cuello. Cetuximab ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de colon avanzado refractario a la quimioterapia basada en irinotecan. No obstante, el amplio desarrollo actual probablemente determinará su aprobación en otras situaciones de cáncer colorrectal y en otros tumores. Existen otros anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR en curso de desarrollo clínico como panitumumab (ABX-EGF), matuzumab (EMD72000) y h-R3 (139-143).
-
Moléculas pequeñas inhibidoras del EGFR
El EGFR está frecuentemente incrementado en su expresión y activado en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Tratamientos dirigidos contra el EGFR han producido beneficios clínicos sustanciales en un 10-20% de pacientes con NSCLC avanzado (1-3). En la actualidad, se cuenta con dos moléculas pequeñas de estructura química simple (anilinoquinazolinas) de administración oral que producen inhibición de la tirosinquinasa del EGFR: gefitinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva), aprobadas para el uso como segunda o tercera línea de tratamiento de este cáncer. Sin embrago, a pesar de los éxitos de la terapia molecular dirigida, se sabe que los tumores que inicialmente responden a dichos fármacos se volverán resistentes al tratamiento. Así, estudios moleculares en leucemia mieloide crónica demostraron que la resistencia a imatinib se asociaba a menudo con una mutación en el gen de fusión BCR-ABL6. Es por ello que sería importante profundizar en fases de patogénesis del cáncer de pulmón en las que ocurren mutaciones del EGFR. Si se encontraran en lesiones preneoplásicas serían detectables y abriría la posibilidad de usar inhibidores de la tirosinquinasa, que son relativamente poco tóxicos, como agentes quimiopreventivos (144-153).
El EGFR está frecuentemente incrementado en su expresión y activado en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Tratamientos dirigidos contra el EGFR han producido beneficios clínicos sustanciales en un 10-20% de pacientes con NSCLC avanzado (1-3). En la actualidad, se cuenta con dos moléculas pequeñas de estructura química simple (anilinoquinazolinas) de administración oral que producen inhibición de la tirosinquinasa del EGFR: gefitinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva), aprobadas para el uso como segunda o tercera línea de tratamiento de este cáncer. Sin embrago, a pesar de los éxitos de la terapia molecular dirigida, se sabe que los tumores que inicialmente responden a dichos fármacos se volverán resistentes al tratamiento. Así, estudios moleculares en leucemia mieloide crónica demostraron que la resistencia a imatinib se asociaba a menudo con una mutación en el gen de fusión BCR-ABL6. Es por ello que sería importante profundizar en fases de patogénesis del cáncer de pulmón en las que ocurren mutaciones del EGFR. Si se encontraran en lesiones preneoplásicas serían detectables y abriría la posibilidad de usar inhibidores de la tirosinquinasa, que son relativamente poco tóxicos, como agentes quimiopreventivos (144-153).
-
Inhibidores de VEGF y VEGFR
La hipótesis angiogénica en el desarrollo del cáncer se inició en 1971, año en el que Judah Folkman estableció por primera vez un vínculo entre la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Folkman abrió la hipótesis de que el crecimiento tumoral dependía del establecimiento de una red de supervivencia formada por los vasos sanguíneos. Cuatro años después, Folkman y Brem descubrieron la primera sustancia con actividad inhibidora de la angiogénesis. En 1989, una vez establecida la importancia de la angiogénesis y sus implicaciones en el desarrollo del cáncer por diferentes grupos investigadores, Napoleone Ferrara identificó el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) otorgándole el rol de principal mediador en el proceso angiogénico. Cuatro años después, un estudio desarrollado por Ferrara demostró que un anticuerpo específico anti-VEGF podía inhibir el crecimiento tumoral en modelos animales. De esa manera comenzó el desarrollo de una versión humana del anticuerpo anti-VEGF: el bevacizumab. La segunda estrategia que ha obtenido éxito, incluye pequeñas moléculas con actividad inhibidora de la tirosina quinasa del VEGFR, como es el caso del vatalanib (PTK787/ZK222584), SU5416, AMG706, ZD6474, AEE788, SU6668 y SU11248. Otras estrategias en desarrollo más temprano son la administración de receptores solubles del VEGF -como el VEGF Trap- y la administración de ribozimas dirigidos a disminuir la producción de VEGFR. Sin embargo y hasta el momento, el Bevacizumab (AvastinÆ) se ha convertido en el primer agente anti-angiogénico aprobado para el abordaje terapéutico del cáncer. En la actualidad se ha autorizado su uso para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico en combinación con un régimen de quimioterapia basado en la administración intravenosa de 5-fluorouracilo, ácido polínico y, con o sin, irinotecan. En la actualidad se está llevando a cabo un amplio programa de desarrollo clínico de bevacizumab en otras situaciones de cáncer colorrectal, como el tratamiento adyuvante del cáncer de colon de alto riesgo tras la cirugía radical y el tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto.El Bevacizumab se está desarrollando también en otros tipos de tumores distintos al cáncer colorrectal, como el cáncer pulmón no microcítico y del cáncer de mama metastáticos (153-157).
La hipótesis angiogénica en el desarrollo del cáncer se inició en 1971, año en el que Judah Folkman estableció por primera vez un vínculo entre la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Folkman abrió la hipótesis de que el crecimiento tumoral dependía del establecimiento de una red de supervivencia formada por los vasos sanguíneos. Cuatro años después, Folkman y Brem descubrieron la primera sustancia con actividad inhibidora de la angiogénesis. En 1989, una vez establecida la importancia de la angiogénesis y sus implicaciones en el desarrollo del cáncer por diferentes grupos investigadores, Napoleone Ferrara identificó el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) otorgándole el rol de principal mediador en el proceso angiogénico. Cuatro años después, un estudio desarrollado por Ferrara demostró que un anticuerpo específico anti-VEGF podía inhibir el crecimiento tumoral en modelos animales. De esa manera comenzó el desarrollo de una versión humana del anticuerpo anti-VEGF: el bevacizumab. La segunda estrategia que ha obtenido éxito, incluye pequeñas moléculas con actividad inhibidora de la tirosina quinasa del VEGFR, como es el caso del vatalanib (PTK787/ZK222584), SU5416, AMG706, ZD6474, AEE788, SU6668 y SU11248. Otras estrategias en desarrollo más temprano son la administración de receptores solubles del VEGF -como el VEGF Trap- y la administración de ribozimas dirigidos a disminuir la producción de VEGFR. Sin embargo y hasta el momento, el Bevacizumab (AvastinÆ) se ha convertido en el primer agente anti-angiogénico aprobado para el abordaje terapéutico del cáncer. En la actualidad se ha autorizado su uso para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico en combinación con un régimen de quimioterapia basado en la administración intravenosa de 5-fluorouracilo, ácido polínico y, con o sin, irinotecan. En la actualidad se está llevando a cabo un amplio programa de desarrollo clínico de bevacizumab en otras situaciones de cáncer colorrectal, como el tratamiento adyuvante del cáncer de colon de alto riesgo tras la cirugía radical y el tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto.El Bevacizumab se está desarrollando también en otros tipos de tumores distintos al cáncer colorrectal, como el cáncer pulmón no microcítico y del cáncer de mama metastáticos (153-157).
-
Agentes reguladores de C-Kit
El descubrimiento a principios de los 80 de que mutaciones de oncogenes específicos que alteran la actividad enzimática de las proteínas (involucradas en las vías de regulación del ciclo celular) podrían ser usadas como dianas para la inhibición del crecimiento tumoral, dió lugar al desarrollo de una serie de fármacos con capacidad inhibitoria más o menos específica en las diferentes vías de transducción de señales. KIT (CD 117) es una glicoproteína transmenbrana con actividad tirosina quinasa, que se expresa en células hematopoyéticas, células intersticiales de Cajal (CIC), germinales, mastocitos y melanocitos. Sin embargo la actividad tirosin-quinasa del KIT se puede activar de forma constitutiva por mutación o cambio de lectura de los diferentes exones del C-KIT, independiente de su ligando natural. Ya en 1996, Druker describió la importante actividad de una pequeña molécula conocida como STI-571 (Imatinib mesilato), un derivado de la 5-fenilamino-pirimidina, que selectivamente bloquea la actividad Abl-quinasa con destrucción de células de leucemia mieloide crónica (LMC). Inicialmente desarrollada como inhibidor específico de PDGFR quinasa, demostró también actividad importante sobre Abl y KIT-quinasas. Otras opciones terapéuticas incluyen los nuevos inhibidores de tirosina quinasa como el SU11248, una pequeña molécula con capacidad de inhibición de múltiples receptores incluyendo Kit, VEGFR, PDGFR y Flt-3. Su actividad ha sido demostrada en ensayos fase II y III en GIST refractario a Imatinib y en ensayos fase II en neoplasia de mama y carcinoma renal (158-171).
El descubrimiento a principios de los 80 de que mutaciones de oncogenes específicos que alteran la actividad enzimática de las proteínas (involucradas en las vías de regulación del ciclo celular) podrían ser usadas como dianas para la inhibición del crecimiento tumoral, dió lugar al desarrollo de una serie de fármacos con capacidad inhibitoria más o menos específica en las diferentes vías de transducción de señales. KIT (CD 117) es una glicoproteína transmenbrana con actividad tirosina quinasa, que se expresa en células hematopoyéticas, células intersticiales de Cajal (CIC), germinales, mastocitos y melanocitos. Sin embargo la actividad tirosin-quinasa del KIT se puede activar de forma constitutiva por mutación o cambio de lectura de los diferentes exones del C-KIT, independiente de su ligando natural. Ya en 1996, Druker describió la importante actividad de una pequeña molécula conocida como STI-571 (Imatinib mesilato), un derivado de la 5-fenilamino-pirimidina, que selectivamente bloquea la actividad Abl-quinasa con destrucción de células de leucemia mieloide crónica (LMC). Inicialmente desarrollada como inhibidor específico de PDGFR quinasa, demostró también actividad importante sobre Abl y KIT-quinasas. Otras opciones terapéuticas incluyen los nuevos inhibidores de tirosina quinasa como el SU11248, una pequeña molécula con capacidad de inhibición de múltiples receptores incluyendo Kit, VEGFR, PDGFR y Flt-3. Su actividad ha sido demostrada en ensayos fase II y III en GIST refractario a Imatinib y en ensayos fase II en neoplasia de mama y carcinoma renal (158-171).
-
Estrategias multireceptor
Por último, es importante remarcar que las señales de los factores de crecimiento se propagan desde la superficie celular al entorno intracelular a través de cascadas de quinasas que modulan funciones críticas tales como el crecimiento, diferenciación, angiogénesis y apoptosis. Frecuentemente estas vías de señalización están explotadas en la enfermedad maligna con objeto de optimizar el crecimiento tumoral y la capacidad metastásica, representando este hecho que sean dianas racionalmente atractivas para intervención terapéutica. Los inhibidores vistos generalmente dificultan la fosforilación de diferentes proteínas quinasas de receptores de membrana, como los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), de la familia de EGFR, y receptores citoplasmáticos como c-Kit, Raf quinasa, y FLT3. Estos inhibidores incluyen ZD6474, SU11248, AEE 788, sorafenib, vatalanib, y AG-013736.
Por último, es importante remarcar que las señales de los factores de crecimiento se propagan desde la superficie celular al entorno intracelular a través de cascadas de quinasas que modulan funciones críticas tales como el crecimiento, diferenciación, angiogénesis y apoptosis. Frecuentemente estas vías de señalización están explotadas en la enfermedad maligna con objeto de optimizar el crecimiento tumoral y la capacidad metastásica, representando este hecho que sean dianas racionalmente atractivas para intervención terapéutica. Los inhibidores vistos generalmente dificultan la fosforilación de diferentes proteínas quinasas de receptores de membrana, como los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), de la familia de EGFR, y receptores citoplasmáticos como c-Kit, Raf quinasa, y FLT3. Estos inhibidores incluyen ZD6474, SU11248, AEE 788, sorafenib, vatalanib, y AG-013736.
© 2010 BioCancer.com