4.2 Erk Y Cáncer

4.2     Erk Y Cáncer

ERK está implicada en el desarrollo del cáncer de colon y mama. En éste último se relaciona con la activación de la ruta de ERK1/2 mediante E ₂ (17β-estradiol). La inhibición de la expresión de la proteína VDR (receptor de vitamina D) con el inhibidor PD98059 (específico para la fosforilación de ERK1/2), en algunas líneas celulares apoya la hipótesis de la activación de E₂ a través de ERK1/2, modulando la expresión de VDR (98).

También se ha relacionado esta ruta con la inducción de melanomas, donde una de las principales causas de la resistencia a la apoptosis es su activación (99).

A su vez, se ha reportado la relación con el cáncer de pulmón de células no microcíticas en el que PGE2 (prostaglandina E2, un producto de la cyclooxigenasa 2, COX-2) puede estimular la producción del factor de crecimiento epidérmico (EGF), y este a su vez incrementar la actividad de la ruta ERK, desembocando en la activación de proliferación celular, migración, supervivencia y angiogénesis (100). Recientes evidencias indican que, aunque existe una alta homología y son activadas mediante un mecanismo similar, cada miembro de la familia puede ejercer una función específica dependiendo de la célula en la que se actúe. Los datos actuales sugieren que la respuesta de ERK y p38 produce una función mitógena en condiciones de estrés (Fig.7) Por ejemplo, se puede predecir que la p38 activa estimulará la actividad de MK2/3, que puede regular la reorganización de actina y la estabilización del ARNm en respuesta a agresiones físicas o químicas. También existiría responsabilidad en incrementar la estabilidad del ARNm de varias citoquinas que son necesarias para responder a ataques de virus o bacterias que activan la cascada de señalización de p38. Otro ejemplo es el que relaciona a la activación de RSK mediada por ERK1/2, común en aquellas rutas que tienen un papel en la supervivencia celular y la proliferación en respuesta a la señalización mitogénica 2 (Fig.7).

Figura 7. Señalización y cascadas de activación de RSKs y MSKs. Activación por ERK1/2 y p38, y algunos inhibidores conocidos en dicha ruta.

La activación de RSK en condiciones de mitogénesis parece lógica, pero resulta difícil de entender la necesidad de la célula por tener quinasas en respuesta tanto a mitógenos como a estrés.

Mientras RSK y MK2/3 son activadas únicamente por ERK1/2 y p38, respectivamente, MSK y MNK son capaces de ser activadas por ambas rutas, indicando que el estrés celular y los mitógenos inducen respuestas específicas y superpuestas (2).

Se puede suponer que la regulación de la histona H3 y de HMG-14 mediada por MSK1/2 es necesaria para permitir que efectores mediados por ERK1/2 o p38 estimulen la transcripción. De la misma manera, la activación de MNK puede resultar de un incremento de la traducción de ARNm, lo que podría ser necesario en las cascadas de señalización de ERK1/2 y p38, para ejecutar sus funciones.

La diversidad biológica de las funciones de muchas MK reguladas por ERK y p38 son generadas por una única propiedad estructural, regulación temporal y espacial. Por ejemplo la distribución celular de RSK y MSK puede indicar la identidad de sus moléculas dianas (2).