4.1 Interés De La Cascada Erk1/2

4.1     Interés De La Cascada Erk1/2

Las proteínas ERK1/2 se expresan en numerosos tejidos, siendo su abundancia variable (84). Son fuertemente activadas por factores de crecimiento, suero y, de manera menos extendida por ligandos de receptores de proteínas G, citoquinas, estrés osmótico y desorganización de microtúbulos (85). Las MEKK 1/2/3 y la c-Mos-quinasa actúan como MAPKKKs en esta ruta (Fig.1 y Fig.2), mientras que el proto-oncogén c-mos juega un papel importante durante la meiosis (86, 87).

Los receptores de la superficie celular (RTK) y los receptores de proteínas G transmiten señales activadas a la cascada Raf/MEK/ERK a través de diferentes de Ras (88,89) y su activación (asociada a membrana) es conseguida a través del reclutamiento de SOS (un factor de intercambio de guanina). Así, SOS estimula Ras permitiendo la interacción con un amplio rango de efectores en la ruta, incluyendo las isoformas de Raf (90). Tanto la regulación de Ras como la de Raf son cruciales para el mantenimiento de la proliferación celular y la mutación activadora en estos genes lleva a la oncogénesis (91-93).

Mientras el mecanismo relacionado en la acumulación nuclear de ERK1/2 continúa sin conocerse del todo, los mecanismos de retención, dimerización, fosforilación y liberación de los anclajes citoplasmáticos se conocen y son importantes en su implicación en cáncer (94). La señalización de ERK1/2 está implicada como un punto clave en la proliferación celular y, por esta razón, los inhibidores de la vía ERK están entrando en fase de ensayos clínicos como potenciales anticancerígenos (95,96).

ERK1/2 activas producen la fosforilación de numerosos sustratos en todos los compartimentos celulares, incluidas proteínas de membrana (CD120a, Syk, and calnexin), sustratos nucleares (SRC-1, Pax6, NF-AT, Elk-1, MEF2, c-Fos, c-Myc, y STAT3) y proteínas del citoesqueleto (neurofilamentos y paxilina) (84). RSKs, MSKs, y MNKs representa tres subfamilias de quinasas de substratos de ERK1/2. Mientras MSKs y MNKs han sido mostrados para ser activados por la ruta ERK1/2 y p38, los miembros de la familia RSK están activados exclusivamente por ERK (97).