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Fármacos Antitumorales
Luces y Sombras en las CDKs
6. Desarrollo De Inhibidores De Cdks

6.4 Terapia Combinada Con Citostáticos


6.4     Terapia Combinada Con Citostáticos

Cuando se lleva a cabo una terapia combinada de CDKIs y citostáticos, se observa que el porcentaje de células apoptóticas y el grado de citotoxicidad se incrementa significativamente, produciéndose un efecto sinérgico.

Combinaciones más frecuentes

          -         FLAV 33
            1)
FLAV + Taxanos:
-
Los taxanos actúan estabilizando microtúbulos y causan detención en G2/M seguido de apoptosis. Uno de estos fármacos es el Paclitaxel® (nombre comercial del taxol). La administración de Paclitaxel® seguida de FLAV ha mostrado en estudios de fase clínica I un aumento del grado de apoptosis en células tumorales.
            2)
FLAV + Camptotemicinas:
-
Las camptotemicinas son alcaloides con una potente acción inhibitoria de la enzima nuclear topoisomerasa I, implicada en la síntesis de ADN en la fase S del ciclo celular. Los miembros de esta familia que presentan mayor actividad son irinotecan y topotecan. La combinación de irinotecan y FLAV aumenta la inducción de apoptosis y provoca una regresión en el tumor. Estos estudios se encuentran en fase clínica II.
            3)
FLAV + Gemcitabina:
-
La gemcitabina o difluorodeoxicitidina (dFdC), actúa en la fase S del ciclo inhibiendo la ribonucleótido reductasa e impidiendo la síntesis de ADN. Esto provoca detención en G1/S. Este efecto se ve potenciado cuando se combina con FLAV. Se encuentra en estudios de fase clínica I.
            4)
FLAV + cis-Pt:
-
El cis-Pt es un agente metilante del ADN que provoca la detención en G1/S. La combinación de cis-Pt y FLAV provoca un aumento de este efecto. Esta combinación se encuentra en fase clínica I.
-
BRIOSTATINA 33

La combinación de briostatina con Paclitaxel® se encuentra en fase clínica II ya que ha mostrado tener efectos positivos en el tratamiento de pacientes con cáncer de esófago con resistencia a otras terapias.
-
UCN-01 33
1)
UCN-01 + 5-Fluorouracilo:
-
5-Fluorouracilo es un fármaco activo sólo en células que se encuentran en la fase S del ciclo ya que interfiere en la síntesis de ADN y ARN. Por tanto, provoca detención del ciclo celular en la fase S. Sin embargo, no presenta actividad cuando la célula está en G0 o G1. La administración de 5-fluorouracilo seguida de UCN-01 provoca un aumento en la apoptosis de células tumorales. Esta combinación se encuentra en fase clínica II.
2)
UCN-01 + cis-Pt:
-
El cis-Pt provoca una detención de la célula en G2 lo que, unido a la acción de UCN-01, inhibidor del punto de control en G2, da lugar a una mitosis prematura con lo que el efecto global es un aumento en la toxicidad del cis-Pt.

Terapia Combinada Con Citostáticos

Terapia Combinada Con Citostáticos

Terapia Combinada Con Citostáticos

Terapia Combinada Con Citostáticos

Terapia Combinada Con Citostáticos

Terapia Combinada Con Citostáticos

Tabla2. Esta Tabla muestra una selección de los inhibidores de CDKs y CHKs que se encuentran actualmente bajo estudio, ya sea en la elucidación de su mecanismo de acción o en estudios clínicos. En la Tabla aparecen las estructuras químicas de estos inhibidores, así como las dianas sobre las que actúan.