6. Desarrollo De Inhibidores De Cdks

6.    Desarrollo De Inhibidores De Cdks

La primera generación de inhibidores de CDKs eran moléculas que poseían una amplia actividad anti-CDK pero no presentaban selectividad sobre ellas (ejemplos importantes son flavopiridol, roscovitina, UCN-01) (44).

Posteriormente, una vez que se consiguió resolver la estructura cristalina de CDK2, los esfuerzos se centraron en la obtención de inhibidores específicos de esta quinasa, lo cual tuvo un éxito moderado ya que la similitud estructural que poseen las CDKs entre sí hizo que la selectividad de estos fármacos fuera limitada. En los últimos años, y a la luz de recientes descubrimientos sobre el funcionamiento y la regulación del ciclo celular, se ha visto que la inhibición de CDK2 realmente no es útil para lograr la acción terapéutica buscada, es decir, detener la capacidad proliferativa de la célula tumoral y/o lograr su muerte. Debido a esto, los esfuerzos actuales se encaminan a lograr fármacos que inhiban específicamente a CDKs que sean fundamentales para el avance del ciclo celular, como son CDK1, CDK4 y CDK6, sin las cuales el ciclo celular se detiene. Asimismo, los propios checkpoints del ciclo (CHK1 y CHK2) son también dianas apropiadas ya que su ausencia provoca una mitosis prematura de la célula que lleva a la apoptosis.

A continuación se describen brevemente los inhibidores, tanto clásicos como más actuales, que se hallan hoy en día en fase clínica, ya sea como fármaco único o en terapia combinada con citostáticos. Debido al gran número de moléculas de este tipo que se han desarrollado, sólo se hablará aquí de las que se han considerado más importantes atendiendo a su efectividad o selectividad, así como de los datos disponibles en la bibliografía sobre sus efectos o mecanismos de acción (Tabla 2).