5.7 Inhibidores Sintéticos

5.7     Inhibidores Sintéticos

La industria farmacéutica se ha esforzado en el desarrollo de MMPIs para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades. La mayoría de las primeras drogas anti-MMPs fueron diseñadas como péptidos que se parecían a la secuencia de aminoácidos del colágeno próximos al sitio de rotura de la colagenasa. Aparte de esto, poco se ha realizado en la caracterización biofísica de estas enzimas y poco se conoce sobre los requerimientos de zinc para la actividad de las MMPs (2).

Hay científicos que usando la información proporcionada por las estructuras tridimensionales de las MMPs han conseguido identificar compuestos con actividad inhibitoria. Muchas de estas moléculas se unen específicamente al sitio de unión del zinc de estas enzimas. Compuestos como las tetraciclinas y los bisfosfonatos, diseñados inicialmente para otros propósitos clínicos, han mostrado una eficacia inhibitoria frente a las MMPs (46-48). Análogos de las tetraciclinas como por ejemplo Periostat, usado para el tratamiento de la periodontitis, muestra diversas acciones sobre las MMPs. Estos análogos inhiben potencialmente la síntesis y la actividad de las MMPs (47,48), mientras que los bisfosfonatos solamente bloquean la proteolisis (46). Las tetraciclinas modificadas químicamente se han relacionado con la inhibición de la proliferación celular tumoral, invasión y metástasis, inhibiendo la actividad de las MMPs.

Estudios in vitro se han llevado a cabo con células mamarias cancerígenas de la línea MDA-MB-231, siendo tratadas con 6-demetil-6-deoxi-4-dedimetillamino-tetraciclina (CMT-3), produciéndose una disminución del nivel de la MMP-9 extracelular, tan efectivo como la disminución en la actividad gelatinasa. Este descenso en la actividad provocó asimismo un descenso en la proliferación de las células tumorales, por lo que se concluyó que la administración de CMT-3 podría ser un prometedor tratamiento en la supresión de la invasión por el tumor, y que de ser usado con otros agentes de quimioterapia podría conducir al tratamiento más acertado contra el cáncer (49).

Pero la mayoría de los estudios clínicos en los que se utilizan inhibidores sintéticos no muestran una eficacia significativa en pacientes con cáncer avanzado (50,10) (Tabla 1). Sin embargo, estas drogas y los ensayos de las mismas fueron diseñados e iniciados cuando el conocimiento que se tenía sobre esta familia estaba en un estadio muy inicial, tanto en número como en función de estas proteasas durante el desarrollo tumoral (2).

Aunque muchos de los estudios recientes han mostrado que los inhibidores de las MMPs son prometedores como agentes anticáncer, los ensayos clínicos revelan que hay que replantearse las estrategias de inhibición de las MMPs. El establecimiento de las relaciones entre el incremento de la expresión de las MMPs y la progresión de los tumores prometían el desarrollo de inhibidores (MMPIs) como terapia frente al cáncer.

Sin embargo, el rango de las dianas proteolíticas de estas enzimas es más complicado de lo que se imaginaba en un principio (10). Además de ser herramientas potenciales para bloquear la progresión tumoral, los MMPIs también pueden suprimir la función normal del tejido o de los procesos de defensa del organismo (2).

Aparte de las funciones clásicas de remodelación del tejido conectivo de las MMPs, éstas regulan de una forma precisa la función de moléculas bioactivas mediante el proceso proteolítico, proceso que también está envuelto en la promoción del crecimiento de los tumores, así como en la proliferación celular, adhesión, dispersión, migración, diferenciación, angiogénesis, etc (2). Por otro lado, estudios recientes revelan que las MMPs son muy importantes durante la fase temprana del desarrollo tumoral, antes de que la metástasis tenga lugar (10,11).