4. Papel De Los Progestágenos
4. Papel De Los Progestágenos
En la premenopausia las células ductales epiteliales de la mama normal presentan las mayores tasas de mitosis durante la fase luteal, coincidiendo con niveles altos de estradiol y progesterona, pero no durante la fase folicular en la que los niveles de estradiol son los más altos. Las acciones que ejerce la progesterona en el cáncer de mama parecen no estar bien definidas. Así, la respuesta celular a los progestágenos es contradictoria; en unos casos en el tratamiento con ciertos progestágenos se observa una inhibición de la proliferación celular, en el caso de otros se produce la estimulación, otros progestágenos no tienen efecto, y un último tipo de compuestos pueden dar lugar a una acción dual. Por ejemplo, en estudios in vitro la medroxiprogesterona-acetato ejerce un efecto estimulador sobre células de cáncer de mama cuando es administrada durante un período corto, pero puede comportarse como un inhibidor de la proliferación celular cuando el tratamiento es prolongado.
Los progestágenos administrados a grandes dosis han sido utilizados con éxito en el tratamiento del cáncer de mama como terapia endocrina de segunda línea. Uno de los efectos que se persigue con ello es el bloqueo de la síntesis y/o facilitar la inactivación del estradiol endógeno: Se ha observado que la administración de ciertos progestágenos bloquea la actividad sulfatasa (y mRNA de esta enzima); otros progestágenos inhiben la conversión de estrona en estradiol, y un tercer tipo estimulan la actividad sulfotransferasa para la formación de sulfatos de estrógeno. Claramente estos efectos están teniendo lugar por la vía de la interacción con receptores estrogénicos. Sin embargo, los progestágenos ejercen acciones directas sobre el control de la proliferación celular, de la apoptosis y/o de la diferenciación celular.
Los modelos in vitro que han sido desarrollados para investigar los mecanismos moleculares involucrados en la acción antiproliferativa de los progestágenos sin la interacción con receptores estrogénicos han generado resultados contradictorios. Así, se han desarrollado nuevas variantes celulares utilizando células de cáncer de mama caracterizadas como ER(-) y PR(-), que han sido transfectadas con PR. En estas células el tratamiento con progesterona inhiben la proliferación celular y también la capacidad invasiva, y por otro lado estimulan la capacidad de adhesión. Estos efectos anticancerígenos se asocian con aumentos de la expresión del inhibidor de cdk p21, y con disminuciones en los niveles expresión de ciclina D1, ciclina A y de ciclina B1. En otros modelos ensayados, la progesterona parece actuar disminuyendo la expresión de la proteína wt-p53 (y evitando su entrada en apoptosis), a la vez que induce diferenciación celular al activar la vía Akt/PI3 kinasa.
La acción de los progestágenos sobre las dianas moleculares descritas anteriormente tiene lugar mediante mecanismos mediados por la interacción hormona-receptor (capítulo 14). El receptor de progesterona tiene dos isoformas, PR-A y PR-B, que se expresan en concentraciones casi equimolares en el tejido normal, pero en cantidades muy variables en los tejidos tumorales. En un estudio reciente se describen funciones diferentes para ambos tipos de receptores cuando son ensayados en células ER(+) coexpresando un tipo de receptor PR, y xenotrasplantadas en un modelo animal bajo la influencia de 17 -estradiol (Sartorius et al, 2003). El trabajo muestra que los tumores que expresan PR-A crecen a una velocidad menor en relación a los que sólo expresan PR-B. Además, el tratamiento con tamoxifén inhibe sólo el crecimiento de tumores PR-A, mientras que los tumores PR-B no se ven afectados. Estos resultados representan una prueba de la existencia de tumores con un fenotipo funcionalmente diferenciado frente a la estimulación estrogénica. Los hallazgos que se sucedan en esta línea abren otros campos de investigación para el diseño de nuevos agentes terapéuticos diseñados en función del papel que juegan ambos tipos de receptores, responsables de ofrecer a los tumores una capacidad de respuesta hormonal diferente.
Debido a los últimos avances es evidente que se necesita clarificar aún más los múltiples y controvertidos efectos de los diversos tipos de progestágenos, con mecanismos de acción involucrados en el control de la proliferación celular, la apoptosis o la diferenciación celular. Por tanto es aún prematuro el esbozar un modelo conteniendo la descripción mecanística del papel que juegan los progestágenos sobre las moléculas de control del ciclo celular.