3. Influencia Estrogénica Sobre La Maquinaria De Control Del Ciclo
3. Influencia Estrogénica Sobre La Maquinaria De Control Del Ciclo
Se encuentra ampliamente documentado el hecho de que los estrógenos estimulan la proliferación de células epiteliales en el sistema reproductor femenino y en la glándula mamaria. En estos tejidos los estrógenos parecen jugar un papel importante como carcinógenos endógenos en el desarrollo y progresión de tumores (Dickinson y Stancer, 2000; capítulos 17 y 19). Dos proteínas relacionadas, los receptores alfa (ERα) y beta (ERβ), que funcionan como factores de transcripción regulando la expresión de otros genes (diana), son las encargadas de modular y llevar a cabo los efectos de los estrógenos (Katzenellenbogen y Katzenellenbogen, 2000-pdf; capítulos 6 y 27). Recientemente se ha postulado una acción opuesta para los efectos mediados por el ERα y ERβ, y además parece que la acción de este último es dominante sobre los efectos mediados por el ERα (Liu et al, 2002-pdf; capítulo 27).
actividades de los complejos implicados en el control del ciclo celular iniciado s tras la estimulación
con estradiol en cultivos de células de cáncer de mama. El aumento en c-myc a los 30 minutos se refiere
a la acumulación de mRNA. Las flechas hacia arriba indican aumento, y hacia abajo disminución en la
disponibilidad de las formas libres.
Avances recientes sugieren un papel predominante de los estrógenos en mecanismos moleculares que intervienen en el control de reguladores de la fase G1 del ciclo. En concreto, intervienen en la expresión y niveles de c-myc, ciclina D1, Cdk2, Cdk4, inhibidores de cdk (Cki´s) y Cdc25A (figura 4). En las siguientes líneas trataremos de mostrar una visión que clarifique el múltiple espectro de influencia de la acción estrogénica mediada por receptor sobre las dianas moleculares que juegan un papel clave en la mitogénesis de las células de cáncer de mama (figura 5).
Gran parte de los estudios que profundizan en la mecanística de los efectos de los estrógenos y antiestrógenos sobre las moléculas de control del ciclo celular se han realizado en líneas celulares de cáncer de mama. El desarrollo de condiciones de cultivo adecuadas permitió evidenciar que el estradiol induce una transición G1/S seguido de un incremento de células en fase S comparable a la producida por el tratamiento con factores de crecimiento.
El efecto más temprano de los estrógenos sobre la activación génica tiene lugar a los 30 minutos, con la estimulación de la transcripción de c-myc y la siguiente elevación a niveles máximos de esta proteína nuclear en 1-3 horas. Recientemente se ha descrito la mecanística de ciertas funciones
celular, regulando la progresión en la fase G1. Los complejos ciclina-cdk sombreados son inactivos.
Véase el texto para una descripción con mayor detalle.
paradigmáticas de esta proteína, entre las que se incluyen la de actuar como mitogénica, apoptótica y en la transformación, dependiendo de estados de dimerización heteróloga con otras proteínas (Oster et al, 2002).
La acción estrogénica mediada por c-myc consiste en la activación de la actividad cdk2, lo que permite la entrada en la fase S. Esta actividad cdk2 puede ser debida a complejos ciclina A-cdk2 o ciclina E-cdk2. Este hecho significa que existe una vía que confluye en un punto, de forma que la activación de cualquiera de los dos complejos es suficiente para dar paso a la entrada en la fase S.
Otra de las dianas del estradiol es el gen de la ciclina D1. La acción estrogénica se encuentra mediada por el receptor ER , quien tras formar complejos con otras proteínas debe unirse al ADN en un elemento de respuesta dependiente de AMPc (CRE), puesto que no existe ERE en el promotor del gen CCND1. Es interesante destacar que si existe ER en el ambiente celular, el estradiol es incapaz de estimular la expresión de ciclina D1. Esto sugiere que el ER es un modulador dominante sobre los efectos proliferativos del estradiol mediados por ER .
En comparación a las células ductales normales, la ciclina D1 se encuentra sobreexpresada (mRNA y proteína) en casi el 50% de las células de cáncer de mama, y esto se correlaciona con los niveles de ER en los tejidos tumorales, lo cual sugiere que la ciclina D1 está siendo una diana de la acción estrogénica en estos tejidos. Evidencias recientes sugieren que la ciclina E puede reemplazar el papel de la ciclina D1, de forma que la activación del complejo ciclina E-cdk2 es un mecanismo que puede dirigir la transición G1/S. Por su parte, el complejo ciclina D1-Cdk4/6 representa un paso previo al encontrarse en un nivel de control anterior, siendo responsable de la activación del complejo ciclina E-cdk2.
Diversos autores han detectado niveles elevados de ciclina E en cáncer de mama, observándose por otro lado que los niveles de ciclina E y de ER se encuentran inversamente correlacionados. Este hecho sugiere que la desregulación del complejo ciclina E-Cdk2 puede jugar un papel esencial en el crecimiento y proliferación de tumores que no expresan ER.
La activación estrogénica del complejo ciclina E-Cdk2 tiene lugar sin cambios en los niveles de expresión de la ciclina E ni de Cdk2. Esta activación estrogénica tampoco afecta a los niveles de expresión de los inhibidores de cdk p21 y p27. Sin embargo, se sugiere que la activación del complejo ciclina E-Cdk2 ocurre mediante un mecanismo indirecto, mediado por c-myc y por el complejo ciclina D1-Cdk4. En el modelo de la figura 5 se sugiere que el complejo ciclina E-Cdk2 se encuentra inactivo por la unión del inhibidor p21. La acción estrogénica da origen a la expresión y formación de complejos ciclina D-Cdk4/6 que actúan atrayendo moléculas libres de p21 y compitiendo por las que mantienen inactivas al complejo ciclina E-Cdk2. En este mecanismo, por el que tiene lugar una redistribución de p21, se produce la liberación de una pequeña cantidad de complejos ciclina E-Cdk2. Por otro lado, también la estimulación estrogénica produce niveles elevados de c-myc que actúan reprimiendo la transcripción de p21, facilitandose así la activación del complejo ciclina E-Cdk2. Estos complejos, ahora activos, reclutan a otras proteínas formando complejos de mayor tamaño que actúan fosforilando a la proteína pRB, liberandose durante el proceso E2F y por lo tanto permitiendose la progresión del ciclo y la entrada en la fase S.
Finalmente, queremos dejar como dudoso el papel directo de la acción estrogénica sobre Cdc25A, que se ha encontrado sobreexpresado en casi un 50% de muestras de cáncer de mama. Diversos autores se cuestionan el hecho de que la activación de Cdc25A que se observa tras la estimulación estrogénica de líneas celulares de cáncer de mama pudiera ser un efecto mediado por la expresión de c-myc, y/o por cambios en la disponibilidad de los inhibidores p16 y p27. En cualquier caso, la activación de Cdc25A es esencial para la transición G1/S en líneas celulares de cáncer de mama, y su activación depende a su vez de complejos activos ciclina E-Cdk2.