8. Antagonistas Lh-rh

8.    Antagonistas Lh-rh

Los antagonistas LH-RH representan una nueva clase de fármacos con potencial interés ginecológico y oncológico. Su desarrollo está bastante retrasado en relación con los agonistas de LH-RH, que dominan plenamente el espectro de usos terapéuticos (7,8).

Los antagonistas LH-RH actúan sobre los mismos receptores que la LH-RH y causan una inmediata inhibición de la liberación de gonadotropinas y de esteroides sexuales. Tienen la ventaja de que no provocan la estimulación gonadotrópica y gonadal en los primeros días de tratamiento, típica de los agonistas. Esta propiedad les hace muy interesantes para evitar la sobreestimulación del tejido prostático inoperable que causan los agonistas por su estimulación de la secreción de testosterona. Recientemente se ha comprobado que los antagonistas de LH-RH inhiben la síntesis de mRNA para LH-RH, reduciendo el contenido hipotalámico de la hormona.

Los antagonistas de LH-RH fueron desarrollados como anticonceptivos. El primero en ser estudiado en animales y humanos consistió en la supresión de alguno de los aminoácidos de la LH-RH, concretamente [D-Phe2, D-Trp3, D-Phe6]-LHRH. La inserción de D-arginina en posición 6 de los antagonistas LH-RH aumentó su actividad inhibitoria, pero producen liberación de histamina, dando lugar a edema transitorio. Diferentes sustituciones estructurales permiten disminuir esos efectos secundarios: Antide ([N-Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(4Cl)2, D-Pal(3)3, Lys (Nic)5, D-Lys (Nic)6, Lys (iPr)8, D-Ala10]-LHRH)25 y Nal-Glu antagonista ([Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(4Cl)2, D-Pal(3)3, Arg5, D-Glu6(AA), D-Ala10]LHRH)26 son bastante potentes.

Antagonistas LH-RH como Cetorelix (7,8) disminuyen dramáticamente la LH, FSH y testosterona hasta un 90% al cabo de 12 a 24 horas. Este producto ha sido probado con éxito en pacientes con hiperplasia prostática benigna y en cáncer de próstata, con buena tolerancia y aceptable respuesta. En mujeres premenopáusicas produce una caída inmediata de FSH y LH. El uso ginecológico potencial de los antagonistas es muy prometedor.