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Hormonas y cáncer
Bases de la resistencia al tratamiento hormonal en el cáncer de mama

1. Introducción


1.    Introducción

Existen múltiples evidencias epidemiológicas que relacionan una exposición prolongada a los estrógenos con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama (1, 2). Otro amplio número de estudios experimentales han demostrado que los estrógenos contribuyen a la progresión de las células del cáncer de mama. Esta estrecha asociación entre los estrógenos y el cáncer de mama fundamenta una terapia hormonal dirigida a frenar la enfermedad mediante alguna de las siguientes estrategias:

1)
la reducción de los niveles séricos e intratumorales de estrógenos (p.ej., inhibición de la aromatasa o ablación ovárica),
2)
el antagonismo de la actividad del RE con antiestrógenos (p.ej., tamoxifeno -TAM-) o
3)
la inhibición de los niveles de RE con antiestrógenos (p.ej., fulvestrant).

Los SERMs, especialmente el TAM, han sido y siguen siendo los fármacos más eficaces en el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, no todos los pacientes responden a esta terapia endocrina. Aproximadamente, el 50% de los cánceres de mama, a pesar de la presencia del RE, no responden desde el inicio del tratamiento al TAM (resistencia primaria). Aquellos que inicialmente responden, con mucha probabilidad, desarrollarán resistencia al TAM (resistencia adquirida). La resistencia adquirida no se puede achacar a la desaparición del RE en el tejido tumoral ya que su expresión se mantiene en la mayoría de los tumores que fueron inicialmente RE-positivos y, posteriormente, desarrollaron resistencia (3). El RE parece mantener su protagonismo en el desarrollo de los tumores de mama resistentes a la terapia hormonal ya que: a) los pacientes que dejan de responder al TAM (agonista/antagonista mixto) lo hacen al faslodex (antagonista puro) (4) y 2) los inhibidores de la aromatasa son eficaces como terapia de segunda línea en pacientes postmenopáusicas (5). Además, el agonismo parcial de algunos antiestrógenos pueden contribuir a la resistencia hormonal. Esto implica una retirada del tratamiento tan pronto como se detecte la resistencia al antiestrógeno porque su uso no sólo no aportaría protección antitumoral sino que incluso podría estimular el desarrollo de la enfermedad. Como veremos a continuación, existen múltiples mecanismos que pueden contribuir al desarrollo de un fenotipo de resistencia hormonal. Sin lugar a dudas, este fenómeno es un problema clínico de primera magnitud ya que, en gran medida, es responsable del fracaso terapéutico y de la mortalidad derivada de la enfermedad.