8.2 Aspectos Farmacocinéticos Y Metabólicos


8.2      Aspectos Farmacocinéticos Y Metabólicos

Los datos presentados a continuación derivan de los estudios donde se evaluaba la rapamicina como agente inmunosupresor (59). En ellos, la biodisponibilidad sistémica de la rapamicina fue de aproximadamente un 15%, lo que supone un pico de concentración máxima a la hora de su administración y una amplia distribución en los tejidos respecto al plasma. La relación células rojas/plasma partió desde 36 en los transplantados de riñón hasta 79 en los voluntarios sanos. Los experimentos realizados in vitro con microsomas hepáticos humanos apuntaron al citocromo Cyp450 3A4 como el principal sistema responsable de la biotransformación del fármaco, generando los metabolitos inactivos hidroxi, dihidroxi, hidroxidimetil, dimetil, 7-0 dimetil y 41-0 dimetil. Más del 90% de la droga fue recogida en las heces, mientras que el porcentaje de eliminación del fármaco por la orina fue de tan sólo el 2%. El tiempo medio estimado de eliminación de la droga fue variable, desde 10 horas en la edad infantil hasta 110 horas en pacientes con disfunción hepática. Además, la exposición a rapamicina aumenta en presencia de diltiazen y ketoconazol y disminuye con rifamicina y anticonvulsantes (60).

Respecto a la interacción entre la rapamicina y la ciclosporina (CsA), las concentraciones de rapamicina aumentaron con la administración concomitante de Neoral, y de CsA en microemulsión. Por su parte, la rapamicina duplicaba la exposición a CsA, presumiblemente por competir por el Cyp450 3A5 a la hora de su metabolización y, posiblemente, mediante extrusión de la droga por la glicoproteína-P (61).

Estudios clínicos iniciales mostraron que una reducción reversible dosis-dependiente en el número medio de plaquetas y, en menor medida, en el número de leucocitos, se acompañó de un incremento de los valores de colesterol y triglicéridos séricos. No se observaron cambios en la presión sanguínea ni alteraciones en los test de función hepática y renal.

Tal como se ha corroborado en los estudios preclínicos, la rapamicina no afecta a la filtración glomerular, pero existen evidencias de anormalidades tubulares renales tales como la hipocalcemia y la hipofosfatemia (62,63). Además, la rapamicina aumenta los efectos colaterales de la CsA: hipertensión, acné e hirsutismo y también se ha asociado con efectos secundarios leves tales como diarrea, taquicardia, atalgia y pneumonitis no infecciosa (64).