8.1 Desarrollo De La Rapamicina
8.1 Desarrollo De La Rapamicina
La rapamicina, también llamada sirolimus o sirolimús, es un antibiótico natural sintetizado por S. hygroscopicus. Esta bacteria fue descubierta hace 30 años en la tierra de la isla de Pascua Rapa Nui, de ahí el nombre de rapamicina. En el año 1972 se aisló la rapamicina en los laboratorios de investigación de la Ayerst en Montreal. La rapamicina es una lactona macrocíclica desarrollada inicialmente como agente antifúngico dirigido contra Candida albicans, Cryptococus neoformans y Aspergillus fumigatus (50). En su forma pura muestra un aspecto de polvo blanco cristalino insoluble en solución acuosa pero soluble en solventes orgánicos. La estructura química se muestra en la figura 5.
Figura 5: Estructura de la rapamicina
Recientemente, la rapamicina ha sido testada por el Instituto Nacional del Cáncer Americano (NCI) y caracterizada como agente no citotóxico que retrasa la proliferación tumoral, demostrándose su actividad citostática tanto in vivo como in vitro sobre diversos tumores humanos. Sin embargo, el desarrollo de un estudio completo de la rapamicina como agente anticancerígeno fue interrumpido en 1982 y terminado finalmente en el año 1988, una vez que demostró poseer un perfil toxicológico seguro en modelos animales.
Durante ese periodo de tiempo, la rapamicina se desarrolló como un agente inmunosupresor. Gracias a estos estudios se dilucidó el mecanismo de acción de esta molécula. La rapamicina, a través de su grupo metoxi, interactúa con la proteína de unión a la inmunofilina FK506 (FKBP12). El complejo Rapamicina-FKBP12 se fija específicamente a la proteína mTOR inhibiendo las rutas de señalización efectoras dependientes de dicha proteína (50). La rapamicina inhibe la proliferación de las células T inducida por antígeno, lectinas mitogénicas, alo-antígenos y por la unión de anticuerpos monoclonales a marcadores de superficie del linfocito. La rapamicina inhibe las respuestas proliferativas inducidas por citoquinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-3,IL-4, IL-6, IGF, PDGF y CSFs.
En cuanto su desarrollo como inmunosupresor, se ha demostrado un elevado grado de sinergismo de esta droga con la ciclosporina (51), tanto in vivo como in vitro, disminuyendo de este modo la dosis necesaria para una inmunosupresión efectiva, reduciendo la probabilidad de rechazo en transplante renal y minimizando la toxicidad inducida por la ciclosporina (52). Se ha comprobado que altas dosis de rapamicina inhiben las respuestas proliferativas inducidas por citoquinas sobre las células endoteliales y musculares lisas después de un daño mecánico, tal es el caso de la angioplastia o la alorresección (53). En modelos de primates no humanos, concentraciones supra-terapéuticas de rapamicina estabilizan y posiblemente revierten las lesiones vasculares causadas por el sistema inmune sobre el alotransplante aórtico (54). Los valores de IC50 de la rapamicina como agente inmunosupresor se encuentran en el rango de 0,1-300 nM.
Un aspecto destacable de la rapamicina como inmunosupresor es la ausencia de efectos secundarios sobre el sistema vasomotor renal. El tratamiento con rapamicina preserva la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal tanto en ratas normales, como ratas deplecionadas de sales o con hipertensión expontánea (55). El tejido renal parece estar protegido durante el tratamiento con rapamicina a través de la inhibición de la cascada de la angiotensina II intrarrenal. Sin embargo, la rapamicina provoca toxicidad tubular dosis-dependiente en ratas, fenómeno que se vincula al retraso en la recuperación de la función epitelial tubular después del daño tisular (56).
A lo largo de los últimos ocho años, la rapamicina ha sido objeto de diversos ensayos clínicos para validar su eficacia como agente inmunosupresor, pasando de los estudios de seguridad, tolerancia y farmacocinética de Fase I a los de determinación de dosis eficaz y evaluación de los regímenes de combinación de fármacos de Fase II. Los resultados óptimos obtenidos en Fase III supusieron la aprobación de la rapamicina por parte de la FDA americana en el año 1999 para el tratamiento preventivo del rechazo agudo en combinación con la ciclosporina y los esteroides. Un año más tarde, el fármaco fue aprobado por la agencia europea del medicamento como una alternativa a los antagonistas de la calcineurina en la terapia a largo plazo para evitar el rechazo de trasplantes. Cabe destacar que la rapamicina, al contrario que la ciclosporina, no parece incrementar el riesgo de malignidad sino que más bien disminuye el riesgo de desórdenes linfoproliferativos posteriores al trasplante.
Además de su capacidad inmunosupresora, recientemente se ha demostrado que la rapamicina actúa como agente preventivo sobre la re-estenosis de las arterias coronarias (57). Entre los fenómenos observados después de un daño vascular destacan el crecimiento, la migración y la diferenciación de las células del músculo liso vascular. El hipotético mecanismo responsable de la inhibición de la proliferación de las células del músculo liso vascular por parte de la rapamicina incluye la unión a la inmunofilina FKBP12, el bloqueo de P70S6K, la inhibición de la fosforilación de la proteina del retinoblastoma y la prevención de la disminución en los niveles de p27. Además, se ha demostrado in vitro que la rapamicina ejerce una inhibición efectiva sobre la migración de las células del músculo liso vascular inducida por PDGF, sin afectar su capacidad de unir colágeno y sin desestabilizar los componentes de su citoesqueleto (58).