8.3 Rapamicina Como Agente Anticancerígeno
8.3 Rapamicina Como Agente Anticancerígeno
La rapamicina inhibe de manera dosis dependiente el crecimiento de diversas líneas tumorales humanas y murinas, tanto en cultivos celulares como en modelos xenograft:: células de melanoma B16, de leucemia P388, células de carcinoma pancreático MiaPaCa-2 y Panc-1, etc (65,66,67). En el panel de 60 líneas celulares ensayadas por el NCI americano, la media de la GI50 obtenida para la rapamicina fue de 8,2 nM cuando la mayor concentración ensayada fue de 1000 nM, y de 1800 nM cuando la mayor concentración de ensayo fue 1000000 nM. En términos prácticos, por lo general se encontró una sensibilidad a la droga a dosis inferiores a 2000 ng/mL, más evidente en líneas celulares de leucemia, ovario, mama, sistema nervioso central y pulmón.
La rapamicina induce apoptosis independiente de p53 en rabdomiosarcoma infantil (68), y potencia in vitro la apoptosis inducida por cisplatino en células humanas de adenocarcinoma ovárico SKOV3 y de leucemia promielocítica aguda HL60, así como encélulas T murinas (69). Por el contrario, este fármaco inhibe la apoptosis inducida por taxol en líneas humanas de células B, probablemente previniendo la inactivación de BCL-2 y puede, además, inhibir la muerte de células de hibridoma en los bio-reactores, incrementando por tanto la producción de anticuerpos monoclonales (70).
También se ha demostrado el efecto inhibitorio de la rapamicina sobre la transformación oncogénica inducida por PI3K o Akt en células humanas y sobre el potencial metastásico y angiogénico en modelos murinos de cáncer(71). Considerando este efecto, existen evidencias que apoyan la hipótesis según la cual se requiere la ruta de señalización intracelular PI3K-P70S6K para la expresión de HIF1 y V EG F y , a d emá s, para l a esti m u laci ón po r VEGF de la s células endoteliales. La actividad antiangiogénica de la rapamicina parece estar relacionada con la inhibición de estos efectos(72).
Basándose en estos resultados preclínicos, se comenzaron los estudios de la rapamicina como agente antitumoral en humanos, desarrollándose diversos análogos con un perfil farmacológico más favorable.