4. Egfr: Una Diana Terapéutica En Cáncer
4. Egfr: Una Diana Terapéutica En Cáncer
La actividad del receptor de EGF es un proceso esencial en el desarrollo del embrión, así se ha observado que ratones mutantes con genotipo EGFR(-/-) sobreviven únicamente ocho días después del nacimiento y además sufren un desarrollo epitelial anormal en órganos tales como piel, pulmón y el tracto gastrointestinal (14-16). De manera más específica, el EGFR está implicado en la organogénesis de muchos órganos derivados del mesodermo y del ectodermo tales como cerebro, corazón y pulmón (14-16). Frente a su papel crítico en la embriogénesis, en el organismo adulto pierde este rol aunque los receptores de ErbB están involucrados en el desarrollo de las glándulas mamarias (17). Ha quedado patente que el EGFR juega un papel preponderante en el desarrollo y la progresión del cáncer desde que se ha demostrado que el exceso de expresión o la anomalías de la misma tanto en el EGFR o en sus ligandos aparecen con una alta frecuencia en muchos tipos de tumores y que además se ha encontrado una correlación de éste fenómeno con una patología más agresiva y peor pronóstico (18-20). Por otro lado, hemos encontrado en la bibliografía una contradicción (un hecho que da lugar a cierta controversia) sobre el papel del aumento en la expresión como pronóstico en algunos tipos de tumores, en parte por la amplia variedad en los métodos de detección y en los valores de corte para definir este aumento (21).
Así tenemos que la expresión es un factor con alto poder predictivo del pronóstico en algunos tumores entre los que se encuentran los de cabeza y cuello, ovario, esófago, vejiga, mama y cervical seria deseable contar con una prueba ampliamente aceptada por la comunidad científica como estándar para evaluar los niveles de expresión tisular del EGFR. La amplificación del gen para EGFR es la más frecuentemente detectada en gliomas humanos (hasta un 40 %) y a menudo se asocia con reagrupamientos génicos (22). En muchos casos, los exones del 2 al 7 se eliminan, dando lugar a un receptor constitutivamente activo, truncado y carece de la mayor parte del dominio extracelular. Este mutante llamado EGFRVIII también ha sido descrito en meduloblastomas, cáncer de mama, ovario, y en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (23), aunque el impacto de este mutante sobre la progresión de tumor no esté claro en estos tipos de carcinomas.
Además de los altos niveles de expresión y/o las mutaciones, hay otros mecanismos potenciales que pueden dar lugar a una actividad TK aberrante, estos mecanismos pueden ser la expresión incrementada del ligando, la heterodimerización con otros miembros ErbB, en particular HER-2, y la transactivación. La actividad incontrolada EGFR se ha implicado en muchos factores del crecimiento tumoral, incluyendo la promoción de proliferación celular, la angiogénesis, la invasión, la metástasis, y la supervivencia (24,25,36).
Los receptores de la familia ErbB son activados por dimerización, que puede ser entre dos receptores idénticos (homodimerización) o entre diferentes miembros de la misma familia (heterodimerización). Los mecanismos que provocan la dimerización son la unión del ligando (factor de crecimiento), la sobreexpresión del receptor y la transactivación por un receptor homólogo (heterodimerización) . La activación de la TK del receptores el suceso clave que inicia la cascada de señales de transducción intracelulares tales como Ras/Raf/MAPK o PI3K/Akt, que regulan la proliferación, la diferenciación, la supervivencia celular y la angiogénesis. (24,25,26).
La llave del éxito de la búsqueda de nuevos fármacos frente al cáncer reside en el concepto de terapia dirigida, es decir, el desarrollo de fármacos que influyen en la acción o la actividad de una vía de señalización específica o algún componente de la misma. Hay tres elementos cruciales en la búsqueda de nuevos fármacos:
El proceso de evaluar dianas potenciales de esta manera podemos llamarla "validación", y las dianas que se determinen pasarían a ser consideradas, en términos generales, "validada" (27).
Tanto el receptor EGFR como el HER2 se han revelado como dianas terapéuticas válidas para el tratamiento de cánceres tales como el de mama, pulmón o cabeza y cuello, de acuerdo con la implementación de nuevas búsquedas de fármacos antitumorales anteriormente descrita.
Específicamente, la conceptualización de estos receptores como dianas antitumorales se basa en los siguientes puntos:
Un aspecto importante a considerar es que la expresión del receptor, por ejemplo EGFR, no implica necesariamente que el receptor sea el elemento clave o el único factor responsable del crecimiento tumoral. Los posibles mecanismos de resistencia a terapias anti-receptor incluyen, al menos, los siguientes:
Otras familias de receptores de membrana, tales como el c-kit, PDGFR, FGFR o de receptores de sistemas angiogénicos (VEGFR1,VEGFR2), son también dianas moleculares atractivas frente a una amplia variedad de tumores. Al igual que para los receptores de la familia ErbB, se han diseñado tanto inhibidores de la actividad tirosina-quinasa como anticuerpos monoclonales frente a los dominios extracelulares del receptor (y también anticuerpos monoclonales que se dirigen contra los ligandos de estos receptores). Algunos de ellos han tenido gran éxito clínico (p.ej. imatinib en GIST con mutación de c-kit).
Mendelsohn y colaboradores propusieron, ya a principio de los años 80, al EGFR como una diana terapéutica para el cáncer (26, 28,29). El razonamiento para esta hipótesis se resume en (21):
Todo lo anteriormente expuesto provee una evidencia racional para sugerir una terapia anticancerígena por inhibición del EGFR. De hecho, se han desarrollado muchos agentes que tienen como diana el EGFR, desde anticuerpos conjugados con toxinas a ligandos a nucleótidos antisentido (24-29). Entre estos, tenemos como grupos más avanzados en su desarrollo clínico a: