4.3 Mecanismos Oncogénicos

4.3         Mecanismos Oncogénicos

Los hallazgos de estudios con células tumorales en cultivo sugieren que los genes de E6 y E7 son necesarios para el mantenimiento del fenotipo transformante de las células (Figura 9). E7 puede inmortalizar queratinocitos humanos en cooperación con las oncoproteínas ras; E6 no puede inmortalizarlos por si sola, pero transforma células epiteliales mamarias. Se ha observado una acción cooperativa entre E6 y E7. En cultivos celulares tridimensionales, queratinocitos infectados por HPV16 produce unos cambios morfológicos superponibles a los observados en lesiones histológicas de displasia. El mantenimiento de estos cultivos y los sucesivos pases que se realizan incrementa este efecto citopático, lo que podría estar en relación con los estudios epidemiológicos que apuntan a un periodo de latencia largo entre la infección primera y los efectos lesionales.

La proteína codificada por E6 (Figura 10) del HPV16 tiene aproximadamente 150 aminoácidos y une átomos de Zn, alterando el crecimiento celular al interferir con la proteína p53. E6 al unirse con p53 estimula la degradación lítica de ésta última en un proceso dependiente de ubiquitina y de la proteína asociada a E6 (E6-AP), lo que lleva consigo una disminución de la cantidad de p53 estimulación del ciclo celular y de la actividad mitótica. Recientemente se ha descrito otro mecanismo por el cual E6 puede inhibir la normal función reguladora de p53; E6 provocaría una disrupción del complejo p53-ADN y subsecuentemente disminuiría la transactivación transcripcional de p53 en un proceso independiente de ubiquitina.

Figura 9

Figura 10

Figura 11

En el caso de E7 (Figura 11), que codifica una pequeña fosfoproteína nuclear de 98 aminoácidos también se une a un átomo de Zn. Contacta con la proteína del gen de retinoblastoma (Rb) y sus proteínas relacionadas p107 y p130 y con ello disocia el complejo E2F-Rb con la consiguiente liberación de E2F, que actúa de manera positiva sobre el ciclo celular.

Se sabe que la proteína E1 tiene actividad helicasa muy importante para la replicación viral mientras que E2 inhibe la expresión de E6 y E7 interfiriendo con los promotores de éstos dos últimos genes, suprimiendo la proliferación de las células tumorales. La integración viral ocurre dentro de la región E1-E2 de manera que la disrupción que lleva consigo interrumpe las funciones fisiológicas de las proteínas codificadas por dichas regiones del genoma viral, liberando así la expresión de E6 y E7. En la mayor parte de las lesiones de bajo grado el virus se encuentra en forma episomal (no integrado en el ADN celular) mientras que en un alto porcentaje de casos de carcinomas el virus está integrado.

El efecto de la integración viral (Figura 12) provoca que por una parte la proteína E7 rompa los complejos fosforilados de Rb con E2F, liberando a éste último que activa de forma directa la transcripción de factores de crecimiento de tipo positivo. Por su parte E6 se une a p53 induciendo su degradación, y liberando al ciclo celular de uno de sus elementos represores y controladores. La sobreexpresión de E6 y de E7 puede ponerse de manifiesto mediante el estudio del ARNm de cada una de ellas. Estas determinaciones se han puesto en relación con la severidad de las lesiones histológicas acompañantes aunque también se han descrito su existencia en mujeres sin lesión alguna.

Figura 12