3.1 Virus Del Epstein-barr (veb)
3.1 Virus Del Epstein-barr (veb)
Este virus está ampliamente distribuido entre la población adulta siendo la mayoría de ellos seropositivos. Generalmente la infección primaria es subclínica en la infancia y cuando se presenta clínicamente como mononucleosis infecciosa. La puerta de entrada es la orofaringe y esta abundantemente presente en la saliva.
Infecta las células epiteliales de la orofaringe y se distribuyen infectando las células B asociadas a la mucosa. Un número pequeño de células B circulantes infectadas por el virus adquieren la capacidad de proliferar indefinidamente in vitro. Linfocitos CD8, NK (CD56) y linfocitos T citotóxicos frente a antígenos propios del VEB controlan la infección latente de estas células B (Figura 6). Las interacciones inmunológicas entre los linfocitos B y T generan un conjunto de linfocinas que son la causa de la sintomatología de la primoinfección.
Para desarrollar su poder oncogénico el VEB debe desarrollar unos mecanismos que le permitan: mantener su genoma viral dentro de la célula; evitar la muerte de la célula huésped; evitar esa misma destrucción por el sistema inmune y activar los mecanismos de control del crecimiento celular. El mantenimiento de su genoma dentro de la célula lo hace provocando una infección latente en linfocitos B, que son estimulados para proliferar y mantener la infección a los nuevos linfocitos. Aparece en esta fase tanto en forma episomal como de forma integrada. Para evitar el sistema inmune, el virus expresa sólo algunos de sus antígenos limitando las interacciones entre las células infectadas con linfocitos procesadores evitando la citolisis de las primeras, a la vez que evita la proliferación masiva del virus que
-6.jpg)
Figura 6
pudiera provocar finalmente esa misma lisis, desapareciendo el "huésped celular necesario". Por último algunas de las proteínas del virus interaccionan con otras proteínas celular o con otros genes celulares favoreciendo la inmortalización.
El genoma del VEB es una molécula bicatenaria de ADN de 172 kilobases que codifica aproximadamente unas 100 proteínas. Este ADN presenta en sus extremos un número variable de repeticiones terminales, cuya recombinación origina la forma episomal del virus que es la que se encuentra en el núcleo de las células infectadas de forma latente.
Para el VEB se han descrito seis proteínas nucleares: EBNA-1, EBNA-2, EBNA-LP, EBNA-3ª, EBNA-3B y EBNA-3C. Así por ejemplo EBNA-1 se une al punto de origen de la replicación del VEB (llamado oriP) y permite que el genoma viral se mantenga en forma episomal; además induce la expresión de los genes RAG-1 y RAG-2 lo que podría favorece las traslocaciones como las encontradas en el linfoma de Burkitt. EBNA-2 favorece la activación (transactivación) de genes del propio VEB como LMP-1 y LMP-2, así como genes celulares como CD23 (que funciona como factor autocrino a los linfocitos B infectados), CD21 y otros. EBNA-LP favorece la transactivación del EBNA-2 sobre LMP-2 y puede formar complejos con p53 y Rb secuestrándolos. Junto a estas proteínas nucleares hay dos proteínas de membrana que son LMP-1 y LMP-2. LMP-1 actúa como un verdadero oncogén transformante, inhibe la diferenciación celular, aumenta los niveles de bcl-2 y A-20 lo que inhibe la apoptosis; es homologa de moléculas de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral y al unirse a éste último desencadena una cascada de reacciones que implican a otros oncogenes como c-jun, otras proteinquinasas y moléculas de adhesión. Por último hay que citar dos ARNm que no se traducen en proteínas y son EBER-1 Y EBER-2 y que son los ARN más abundantes en las células con infección latente (Figura 7).
Las neoplasias asociadas con el VEB son los linfomas de tipo B de pacientes inmunodeprimidos como los que se dan el SIDA, el linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, linfomas T periféricos y de células NK, carcinoma nasofaringeo y carcinomas parecidos a los linfoepiteliomas de distintos órganos (pulmón, timo, laringe, faringe y glándula salivar).