1. Heterogeneidad Y Progresión Tumoral
1. Heterogeneidad Y Progresión Tumoral
El proceso que define la malignidad de un tumor es su capacidad para invadir y dar metástasis. Sin embargo, estos procesos no son exclusivos del cáncer, sino que también se producen en tejidos sanos, como es la invasión del trofoblasto durante el embarazo o la salida de leucocitos del torrente sanguíneo hacia los focos de infección (diapédesis leucocitaria). El fenómeno de la invasión y la metastatización no es de carácter puramente mecánico, es decir, las células no caen casualmente en el torrente sanguíneo y generando la aparición de metástasis. Es necesario que se produzcan importantes cambios genéticos en el tumor, con expresión de genes que codifican proteínas, que le permitan separarse de las otras células vecinas, romper la membrana basal y circular por el torrente sanguíneo, etc. Es evidente que estos cambios genéticos son de una gran complejidad y afectan a muy diversas potencialidades celulares. Además, este fenómeno se produce desde fases muy tempranas del desarrollo del tumor, en su mayoría, durante la etapa de crecimiento subclínico del mismo.
La relevancia clínica de este fenómeno se pone de manifiesto, al observar que gran parte de los tumores sólidos, presentan metástasis clínicas al diagnóstico o bien estas metástasis están en fase subclínica, apareciendo a los meses o años tras el diagnóstico y tratamiento del tumor primario. Por otra parte, los tratamientos dirigidos a la curación de las metástasis no son efectivos en la mayoría de pacientes. En la enfermedad metastásica clínica los tratamientos locales como cirugía y radioterapia, solo pueden tener un papel limitado a la paliación. Los tratamientos sistémicos, se enfrentan a la enfermedad metastásica de una forma más favorable, pero su efectividad es limitada y su toxicidad relevante.
Estas características clínicas, vienen claramente explicadas por la principal limitación que para la curación de los tumores, significa la heterogeneidad tumoral, tanto de los tumores primarios, como de sus metástasis. En un tumor existen diferentes subpoblaciones celulares, con distintos grados de diferenciación, proliferación y capacidad metastásica, así como de respuesta a tratamientos. Estas subpoblaciones celulares se van adaptando y seleccionando en función de los cambios del medio ambiente (hipoxia, agentes citotóxicos, radiación ,etc..) consiguiendo los subclones más fuertes una vía de escape mediante la formación de neovasos (angiogénesis). Por tanto, el fenómeno de metastatización no es estable en todos los clones, sino que establece heterogeneidades en el comportamiento de los mismos durante su crecimiento, afectando por tanto no sólo al tumor primario, sino también a las metástasis.
El origen de la heterogeneidad se debe principalmente a la inestabilidad genética de las células tumorales y a la selección secuencial de las subpoblaciones mutantes. Entre los factores que contribuyen a esta inestabilidad se encuentran las mutaciones de p53 y de otros genes implicados en la reparación del DNA, genes que intervienen en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, entre otros. El estudio de la angiogénesis es de gran relevancia en el momento actual, ya que la capacidad de crear vasos, marcará un antes y un después en la evolución del tumor. Efectivamente, esta capacidad angiogénica permitirá un crecimiento más rápido, al aumentar la fracción de células proliferativas por mejor accesibilidad a oxígeno y nutrientes. Además los neovasos permitirán la salida de las células del órgano de origen, produciéndose la diseminación tumoral.
Si bien desde el siglo XIX, se estableció "la teoría de la semilla y el terreno", que pretendía explicar porque los diferentes tumores siempre producen metástasis en los mismos órganos distantes, justificando las observaciones clínicas, investigadores del siglo XX, sugieren que las metástasis son más frecuentes en los órganos de primer paso de la vía venosa de drenaje. El resto de las metástasis, serían secundarias, al crecimiento y metastatización de los acúmulos metastásicos primarios.