3.3 Inhibidores De La Aromatasa
3.3 Inhibidores De La Aromatasa:
La fuente principal de la síntesis de estrógenos en la mujer premenopaúsica son los ovarios, pero también se sintetizan en el tejido graso periférico mediante la aromatización de los andrógenos de origen suprarrenal. En la menopausia, la mayoría de los estrógenos tienen su origen en las glándulas suprarrenales La aromatasa convierte la androstendiona en estrona y la testosterona en estradiol. Los inhibidores selectivos de la aromatasa pueden ser esteroideos y no esteroideos. Su mecanismo de acción es suprimir la vía periférica de la síntesis de las hormonas sexuales.
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Inhibidores no selectivos:
La aminoglutetimida es un inhibidor de la aromatasa no selectivo. Inhibe la enzima aromatasa, impidiendo la conversión de andrógenos en estrógenos y otras reacciones de hidroxilación de los esteroides. También bloquea la síntesis de esteroides mediante una acción competitiva al citocromo P450 (inhibe la producción de aldosterona y cortisol), por tanto estos pacientes necesitan la administración sustitutiva de glucocorticoides (hidrocortisona). Estaría indicada en el cáncer de mama metastásico en pacientes postmenopaúsicas, inhibiendo la aromatización periférica (consigue una tasa global de respuestas del 32%, siendo muy eficaz en las metástasis óseas), y en el cáncer de próstata, suprimiendo los andrógenos suprarrenales. Tiene relevantes efectos secundarios como letargia, ataxia o nistagmo, naúseas y vómitos, hipotensión ortostática e hipotiroidismo. A veces produce trombocitopenia y leucopenia así como un rash pruriginoso al iniciar el tratamiento. Prácticamente en desuso, podría ser útil como tratamiento hormonal en el cáncer metastásico de mama, refractario a otras medidas hormonales.
La aminoglutetimida es un inhibidor de la aromatasa no selectivo. Inhibe la enzima aromatasa, impidiendo la conversión de andrógenos en estrógenos y otras reacciones de hidroxilación de los esteroides. También bloquea la síntesis de esteroides mediante una acción competitiva al citocromo P450 (inhibe la producción de aldosterona y cortisol), por tanto estos pacientes necesitan la administración sustitutiva de glucocorticoides (hidrocortisona). Estaría indicada en el cáncer de mama metastásico en pacientes postmenopaúsicas, inhibiendo la aromatización periférica (consigue una tasa global de respuestas del 32%, siendo muy eficaz en las metástasis óseas), y en el cáncer de próstata, suprimiendo los andrógenos suprarrenales. Tiene relevantes efectos secundarios como letargia, ataxia o nistagmo, naúseas y vómitos, hipotensión ortostática e hipotiroidismo. A veces produce trombocitopenia y leucopenia así como un rash pruriginoso al iniciar el tratamiento. Prácticamente en desuso, podría ser útil como tratamiento hormonal en el cáncer metastásico de mama, refractario a otras medidas hormonales.
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Inhibidores selectivos:
Se han desarrollado inhibidores más específicos de la aromatasa que no requieren la administración concomitante de corticoesteroides. Se clasifican según su estructura, en esteroideos y no esteroideos. Si bien su utilidad en las mujeres postmenopáusicas está demostrada, en las premenopáusicas la utilización exclusiva de estos fármacos bloquea la síntesis de estrógenos periféricos, pero no la producción hormonal en el ovario. La asociación de agonistas LH-RH solventaría este problema.
Se han desarrollado inhibidores más específicos de la aromatasa que no requieren la administración concomitante de corticoesteroides. Se clasifican según su estructura, en esteroideos y no esteroideos. Si bien su utilidad en las mujeres postmenopáusicas está demostrada, en las premenopáusicas la utilización exclusiva de estos fármacos bloquea la síntesis de estrógenos periféricos, pero no la producción hormonal en el ovario. La asociación de agonistas LH-RH solventaría este problema.
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Inhibidoes no esteroideos: Anastrozol y el letrozol.
Se establecieron en principio como hormonoterapia de segunda línea en el tratamiento del cáncer avanzado de mama en mujeres postmenopáusicas, aunque los últimos estudios han demostrado ventajas frente a los antiestrógenos. En el momento actual, el tratamiento con inhibidores de la aromatasa es el tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico, localmente avanzado y en el tratamiento adyuvante en mujeres postmenopáusicas. En las mujeres premenopaúsicas se utilizan añadiendo un análogo de la LH-RH, con la finalidad de suprimir la función ovárica. La ventaja de estos fármacos frente al tamoxifeno radica, además de en su potencial terapéutico, en la probabilidad de producir menor toxicidad como la producción de fenómenos tromboembólicos y complicaciones ginecológicas, como el cáncer de endometrio.
Se establecieron en principio como hormonoterapia de segunda línea en el tratamiento del cáncer avanzado de mama en mujeres postmenopáusicas, aunque los últimos estudios han demostrado ventajas frente a los antiestrógenos. En el momento actual, el tratamiento con inhibidores de la aromatasa es el tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico, localmente avanzado y en el tratamiento adyuvante en mujeres postmenopáusicas. En las mujeres premenopaúsicas se utilizan añadiendo un análogo de la LH-RH, con la finalidad de suprimir la función ovárica. La ventaja de estos fármacos frente al tamoxifeno radica, además de en su potencial terapéutico, en la probabilidad de producir menor toxicidad como la producción de fenómenos tromboembólicos y complicaciones ginecológicas, como el cáncer de endometrio.
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Inhibidores esteroideos:
Formestano (4-hidroxiandrostendiona). Se une de forma irreversible a la aromatasa, siendo más específico que la aminoglutetimida. Presenta menor toxicidad que la anterior, no precisa tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y produce tasas de respuesta similares en el cáncer de mama metastásico. Su principal inconveniente es su forma de administración parenteral y las molestias que produce en el lugar de la inyección. Los estudios que lo comparan con el anastrozol no han demostrado ventajas significativas. El exemestano es un inhibidor irreversible esteroideo de la aromatasa con biodisponibilidad oral, con resultados similares a otros inhibidores como anastrozol y el letrozol, por lo que podría ser considerado como tratamiento de pacientes refractarias.
Formestano (4-hidroxiandrostendiona). Se une de forma irreversible a la aromatasa, siendo más específico que la aminoglutetimida. Presenta menor toxicidad que la anterior, no precisa tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y produce tasas de respuesta similares en el cáncer de mama metastásico. Su principal inconveniente es su forma de administración parenteral y las molestias que produce en el lugar de la inyección. Los estudios que lo comparan con el anastrozol no han demostrado ventajas significativas. El exemestano es un inhibidor irreversible esteroideo de la aromatasa con biodisponibilidad oral, con resultados similares a otros inhibidores como anastrozol y el letrozol, por lo que podría ser considerado como tratamiento de pacientes refractarias.
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