2.4 Niveles De Actuación De Los Oncogenes

Como factores de crecimiento: En condiciones normales éstos se unen a receptores en la membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmáticas que transmiten y amplifican un estímulo al interior de la célula. Un ejemplo es el protooncogén c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitogénico del tejido conectivo. Cuando c-sis está mutado se convierte en el oncogén v-sis, induciendo una proliferación celular incontrolada.

Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los más estudiados son los receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El receptor normal es una proteína transmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se une el EGF a la porción exterior del receptor. Esta activación desencadena una serie de reacciones que culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un receptor que permanece activado sin que exista EGF, por lo que la célula es estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada.

Como transductores citoplasmáticos de señales: La transmisión de la señal en el interior de la célula hasta el núcleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan proteínas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrólisis de GTP. En esta cascada de reacciones van a intervenir, por tanto, distintas quinasas así como enzimas que generarán segundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos...). Las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs son proteínas capaces de fosforilar otras proteínas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo la transmisión de la señal al núcleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas fases del ciclo y promueven también la progresión del ciclo celular. Niveles elevados de ciclinas y/o sobreexpresión de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos. Diversas proteínas como las derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actúan como GTPasas bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas proteínas (v-K-ras por ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrólisis de GTP. Numerosos tipos tumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras proteínas que amplifican la señal hacia el núcleo son src y abl, cuyo oncogén activado estimula la proliferación celular incontrolada.

Como factores de transcripción: Estos actúan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la proliferación celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun. Algunos factores de transcripción son SRF, SIS y NF-kB, que están inactivos en las células quiescentes y tras la activación mitógena se activan uniéndose a c-fos, c-jun y c-myc. La proteína c-myc funciona como un factor de transcripción que cuando está mutada (v-myc) se expresa sin control induciendo una proliferación persistente.