3. Ciclina D1

3.    Ciclina D1

Como otras ciclinas, la ciclina D1 esta implicada en el favorecimiento de la progresión del ciclo celular alcanzando su pico durante la fase G1, mientras que los niveles de CDK permanecen en su nivel regular. El complejo ciclina D1-CDK4/6 fosforila la proteína del retinoblastoma (Rb) para liberar las células que están en fase G1 promocionando su entrada en la fase S. Este paso es inhibido por los inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CDKI) tal como las proteínas p15, p16, p18, p19, que interfieren de forma selectiva sobre el complejo ciclina D1-CDK4/6. La ruta

CDKI/ciclinaD1/CDK4/Rb es uno de los puntos control de la proliferación celular. Las alteraciones de esta ruta podrían promocionar la proliferación celular, aumentando la inestabilidad genómica y favoreciendo el desarrollo de células cancerígenas.

En general, el aumento en la expresión de ciclina D1 se asocia con un peor pronóstico en carcinoma de células escamosas de diferentes localizaciones como cáncer esofaríngeo, cabeza y cuello, pancreático, tiroides y pulmón (Michalides et al, 1997; Ishikawa et al, 1998; Caputi et al, 1999). Sin embargo, en carcinoma cervical esta asociación no es tan clara porque la expresión de ciclina D1 se encuentra disminuida debido a la acción del virus HPV (Bae et al, 2001).

El estudio de Skomedal et al., (1999) mostró expresión aumentada de ciclina D1 en el 3% de los pacientes, al igual que el estudio de Cho et al., (1997) donde se observó en carcinoma de células escamosas invasivo una expresión significativamente baja (p=0.004), especialmente cuando se asociaba con el HPV. Sin embargo, en el estudio de Cheung et al. (2001) se observó aumento en la expresión de ciclina D1 en el 33.3% de los tejidos de carcinoma cervical. Southern et al. (1998) publicaron que la ciclina D1 se expresaba frecuentemente en lesiones intraepiteliales de bajo grado infectadas por HPV de bajo riesgo, pero no en lesiones infectadas por HPV de alto riesgo. Según Cheung et al. (2001) la baja expresión de ciclina D1 puede deberse a que en carcinoma cervical la proteína E7 de HPV puede inactivar la proteína Rb, por ello las mutaciones o amplificaciones de los reguladores del gen Rb, como la ciclina D1, son poco frecuentes en cáncer cervical. En un estudio posterior realizado por Skomedal et al. (2003) se demostró que en carcinoma de cérvix la ciclina D3 puede compensar los bajos niveles de ciclina D1, mientras que en otros tipos de cáncer, ambas isoformas pueden contribuir al fenotipo neoplásico.

*Adenocarcinoma

En pacientes con cáncer cervical en estadio temprano, la expresión de ciclina D1 no se correlaciona con los factores pronósticos de la enfermedad. Sin embargo, la expresión de ciclina D1 se correlacionada con una baja supervivencia libre de enfermedad (p=0,017) y una baja supervivencia global (p=0,018). En el análisis multivariante era un factor pronóstico para la recidiva de la enfermedad (p=0,0004) (Bae et al., 2001).

Cheung et al. (2001) en 106 pacientes con carcinoma de células escamosas de cérvix uterino observó que la expresión incrementada de ciclina D1 se correlacionaba con un peor pronóstico de la enfermedad.

En el estudio de Shiohara et al., (2005) en 103 pacientes con carcinoma de células escamosas de cérvix uterino, se observó una correlación positiva entre la ciclina D1 y la proteína Ki-67 en estadios Ib+II (p=0,0379) y estadios III+IV (p=0,0526).

Suzuki et al. (2004) en 53 casos de adenocarcinomas de cérvix uterino, no encuentra ninguna significación pronóstica en la expresión de ciclina D1 en este tipo de tumores.