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Bases genómicas de respuesta oncológica a la irradiación
Aplicaciones de Biología Molecular en Oncología Clínica (I)
3. La Variación Génica

3.1 Polimorfismos

3.1         Polimorfismos

Los polimorfismos pueden ser útiles para identificar dianas terapéuticas o para explicar y predecir el grado de respuesta farmacológica a un tratamiento. Las diferencias en el metabolismo de fármacos observadas entre distintos individuos pueden ser debidas a que las enzimas que metabolizan un fármaco estén codificadas por genes polimórficos.

El estudio de la respuesta farmacológica del individuo según su genotipo se conoce como farmacogenética. La aplicación de la farmacogenética permitirá conocer con antelación la respuesta del paciente al tratamiento, ajustando así las sustancias administradas y el protocolo. Un escollo importante para la quimioterapia es el efecto adverso de los fármacos citotóxicos, por lo que es necesario seguir avanzando en los tratamientos individualizados. Una pequeña muestra de sangre da acceso a la información genómica del individuo, que contrastada con los datos sobre genes de interés que codifican dianas o enzimas del metabolismo de fármacos y los polimorfismos presentes en ellos, permiten protocolos cada vez más ajustados. Por ejemplo, la gencitabina es un fármaco que se transforma rápidamente a su metabolito inactivo 2',2'-difluorodeoxyuridina (dFdU), por acción de la citidina desaminasa (CDA). En individuos con haplotipo portador del SNP 208G>A (Ala70Thr), disminuye la eliminación de gencitabina e incrementa la incidencia de neutropenia cuando se les coadministra fármacos que contienen platino o fluoracilo (Sugiyama et al, 2007).

Para identificar polimorfismos relacionados con una enfermedad se emplean diferentes estrategias:

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Evidenciar que la enfermedad está determinada genéticamente, al menos parcialmente: estudios de agregación familiar o de gemelos.
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Localizar los genes de interés para la enfermedad: estudios de ligamiento, que emplean como marcadores genéticos una serie de polimorfismos repartidos por todo el genoma. Se suelen analizar familias numerosas con varios miembros afectados y sus análisis permiten identificar zonas del genoma de interés, pero tienen poca resolución. En esas zonas identificadas puede haber centenares de genes interesantes y miles de polimorfismos candidatos.
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Identificar con mayor precisión los genes de interés y, dentro de esos genes, el o los polimorfismos responsables: estudios de asociación, en los que se compara la frecuencia relativa de las diferentes variantes de una serie de polimorfismos entre los individuos afectados y un grupo control adecuado. Estos estudios suelen seleccionar «genes candidatos» (aquellos cuya función puede estar relacionada con la enfermedad de interés), y dentro de esos genes se busca como marcadores genéticos a determinados polimorfismos, normalmente de tipo SNP, ya que más del 90% de la variabilidad genética entre los individuos corresponde a SNPs. Se suelen emplear diseños de casos y controles o de cohortes.

La utilidad de los estudios de asociación se pone de manifiesto en numerosos estudios, como el llevado a cabo con el objetivo de entender mejor la base genética del desarrollo de carcinoma esporádico medular de tiroides (sMTC). Para identificar genes de baja penetrancia, se hizo un estudio de casos/control en dos poblaciones europeas analizando el genotipo. Seleccionaron SNPs pertenecientes a genes relacionados con RET (protooncogén) o con procesos clave en el desarrollo de carcinogénesis. Se identificaron 7 genes de baja penetrancia, seis de ellos (STAT1, AURKA, BCL2, CDKN2B, CDK6 y COMT) asociados consistentemente con riesgo de sMTC. El papel potencial de CDKN2B fue confirmado mediante un ensayo funcional, mostrando la función de un SNP (rs7044859) en la región promotora en la alteración de la unión del factor de transcripción HNF1. Estos resultados ponen de manifiesto la validez de los estudios de asociación, usando series homogéneas de casos para mejorar el conocimiento de enfermedades complejas (Ruiz- Llorente et al, 2007).