3.2 Factores Genéticos
Historia familiar en la población general: El CCR en un paciente de primer grado(padre o hermano)es considerado un factor de riesgo importante, pudiendo multiplicarse de 1.8 a 8 como se ha demostrado en estudios retrospectivos.
Síndromes de predisposición hereditaria: Se estima que entre el 10-15% de los CCR se originan a partir de síndromes hereditarios. Estos se clasifican según estén asociados a la formación de pólipos (poliposis adenomatosa familiar) o a su ausencia(síndrome de Lynch o CCR no asociado a poliposis).
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La poliposis adenomatosa familiar(FAP)se hereda con carácter autosómico dominante, en relación con una mutación del gen APC, situado en el cromosoma 5. Se caracteriza por la aparición en individuos jóvenes, de cientos de pólipos adenomatosos a lo largo del colon y recto, evolucionando invariablemente hacia la transformación maligna en CCR, antes de los 40años, si no se practica previamente una colectomía total. Este síndrome presenta algunas variantes, según se asocie a la presencia de tumores de tejidos blandos y óseos (síndrome de Gardner) ó a tumores del Sistema Nervioso Central (síndrome de Turcot).
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Dentro de los síndromes de predisposición hereditaria no asociados a pólipos está el "síndrome de Lynch" que se divide a su vez en síndrome de Lynch I Y II, ambos de herencia autosómica dominante. El Lynch I, se caracteriza por el desarrollo de carcinomas múltiples de colon a una edad más temprana (46 años) de lo esperado, localizándose la mayoría de los tumores en colon proximal. El Lynch II, es más común y se caracteriza por la asociación de CCR temprano con otros adenocarcinomas en otras localizaciones como ovario, páncreas, mama, endometrio ó estómago.
Esta relación hereditaria del cáncer colorrectal ha llevado a investigar las alteraciones moleculares que se producen en estos tumores. Entre ellas destacan:
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APC: Gen supresor situado en cromosoma 5q. Su mutación dará origen al fenómeno carcinogénico ligado a la FAP. Se pueden detectar en el 80% de los pacientes con FAP y en el 60% de los CCR esporádicos.
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MCC Situado también en cromosoma 5(5q21) actua con el gen APC en una misma vía común de carcinogénesis.
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MSH2 y MLH1: Situados en los cromosomas 2(2p16) y 3(3p21) respectivamente, sus mutaciones se han relacionado con el CCR hereditario no ligado a poliposis múltiple. SDDC: 18(18q) se han detectado sus mutaciones en el 70% de los CCR incrementando la metastatización.
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P53: 17(17q) Regulador negativo del ciclo celular, "guardián del genoma". Su mutación (70% de los casos) produce mayor proliferación, pérdida de apoptosis y mayor capacidad de progresión tumoral.
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Nm23: 17(17q) Su mutación confiere mayor capacidad metastásica.
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K-ras: Sus mutaciones se han encontrado en el 40% del CCR en estadios tempranos. Su frecuencia es similar para pólipos y carcinomas correspondientes de la "FAP" que para los CCR esporádicos. La mutación más frecuente es la del codón 12, siendo además, la de peor pronóstico.
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Amplificación del c-myc: Se asocia al 60% de pólipos adenomatosos. No está claramente relacionado con la supervivencia.
El origen de un tumor maligno, conllevará la alteración de varios de estos u otros genes, que induzcan incrementos de proliferación, alteraciones en la transducción de señales, e incrementos de la capacidad metastásica.
