4.5 Daños Moleculares Asociados A Cáncer Y Algunos Inhibidores Específicos Existentes

Daño en b-RAF: Pérdida/ganancia de función con la mutación:

Una mutación activante, que simula la fosforilación en el lugar de activación. Es observada en un 60% (Fig. 8) de los melanomas malignos (107). Las mutaciones en Raf son generalmente exclusivas para la activación de Ras. Las alteraciones activantes son observadas en un 10% de los cánceres colorrectales, cáncer de pulmón y gliomas (en menor rango en otros tumores). Las mutaciones inactivantes también se han observado y pueden resultar en la activación de c-Raf y ERK (107). Inhibidor: BAY 43-9006 (Bayer).

Daño en EGFR: Amplificación, expresión aumentada o ganancia de función con la mutación:

Aumento de la expresión en cáncer de mama, corazón y cuello (108), relacionado con mal pronóstico de supervivencia. Las mutaciones somáticas activantes observadas en cáncer de pulmón corresponden con una minoría de pacientes con una respuesta fuerte al inhibidor de EGFR, Iressa (gefitinib). Las mutaciones y amplificaciones también han sido observadas en glioblastomas y sobreregulación en cáncer de colon o neoplasias. En xenografías, los inhibidores hacen sinergia con principios activos citotóxicos en la inhibición de diferentes tipos de tumores (109).

Inhibidores: Iressa/ZD1839 (Astra Zeneca), Erbitux (mAb, Imclone), Tarceva/OSI-774 (OSI/Genentech).

Daño en Her3 (ErbBJ): Familia del receptor EGF.

Aumento de la expresión como efecto, produciendo carencia de actividad del dominio quinasa {heterodimeriza con otro EGFR para la transducción de serial). Puede requerir de la actividad de HER2 (110). La expresión elevada en cáncer de mama у otros tumores es indicativa de mal pronóstico (111-115). Una forma secretada se expresa en cáncer metastático de próstata (116).

Daño en Her4 (ErB4)\ Expresión. Heterodimeriza y señaliza con otros receptores EGF

Puede actuar como supresor tumoral: aumento de la expresión en cáncer de cuello y cabeza (117), subregulado en cáncer de riñón (118), cáncer papilar (119), en gliomas de alto grado (120) y en cáncer invasivo de mama (121).

Daño de HGK (ZCI)\ Aumento en la expresión у regulación en tumores primarios у en líneas celulares tumorales

Es necesario para el crecimiento independiente de anclaje y la formación de focos dependientes de Ras en múltiples Ifneas celulares (122).

Daño en MEK1/2:

Quinasas fntimamente relacionas y diana de pequefias moléculas como CI-1040 (PD184352), que inhibe el crecimiento de la Ifnea de células de colon (Fig. 9.) El inhibidor de Mekl/2 U0126 bloquea la exportación de partfculas por el virus de la gripe, lo que ha sugerido un tratamiento antiviral. Inhibidores: U0126, CI-1040/PD184352, PD-0325901 {Pfizer, Fase I cáncer), ARRY-142886 {Fase 1, cáncer).

Daño en p38 (a, p, y, 5): En cáncer e inflamación.

Cuatro isoformas muy relacionadas e implicadas en la apoptosis y en la respuesta al estrés. Acción mediada de citoquinas proinflamatorias. Inhibidores en desarrollo para el tratamiento de la inflamación, diabetes у cáncer (123-125). Inhibidores: doramapimod/BIRB-796 {Boehringer Inge/helm; Fase 2-3 en psoriasis, Enfermedad de crohn y artritis), SCIO-469, SCIO-323 {Scios; Fase 1 artritis), AMG-548 (Amgen), ARQ-101 (ArQule), CDP-11 (Celltech), VX-702 (Vertex; Fase 2 Síndrome coronario agudo).

Daño en RAF1 (c-Raf): Amplificación.

Mediador de la señalización de ras y de la señal antiapoptótica en un nivel inferior de la ruta a los receptores VEGF y FGF (126). Amplificado en muchos tumores incluido el de vesícula, el de próstata resistente a hormona, carcinoma nasofaríngeo y leucemia aplásica de células grandes (127-130). Inhibidores: sorafenib/BAY-43-9006 (Bayer), ISIS5132 (Isis, antisense).