4.4.1 Metástasis Linfogénica Versus Hematogénica

4.4.1    Metástasis Linfogénica Versus Hematogénica

La formación de nuevos vasos sanguíneos durante la progresión del tumor es un requisito previo para su supervivencia y puede ser visto como una contribución a la malignizacion de éste en base a dos observaciones principales (102, 103). Primero, la angiogénesis es frecuentemente inducida por señales transformantes que promueven la progresión del tumor y directamente estimulan la expresión de factores angiogénicos (por ejemplo, la expresión de VEGF-A inducida por la ruta de Ras-Raf-MAPK o por hipoxia, la cual también pude inducir la expresión de otros proto-oncogenes, como c-Met). Segundo, la progresión de la angiogénesis y el consecuente incremento en la densidad de capilares (junto con la presencia de puntos de inflamación), facilita a las células tumorales invasivas a intravasarse y diseminarse a través del sistema sanguíneo. Además, recientes estudios de correlación entre pacientes de cáncer y estudios preclínicos han indicado que la linfangiogénesis (aparición de nuevos vasos linfáticos) puede promover la formación de nódulos metastáticos en la linfa, en la región de drenaje de éstos hacia el tumor (104, 105). La linfangiogénesis está inducida por los factores linfangiogénicos de la familia VEGF a través de la unión con VEGFR3 en la superficie de las células endoteliales linfáticas. La respuesta inflamatoria producida por la señalización mediada por TNF-alfa, IL-1b y NF-kB, parece estar relacionada en la regulación de la expresión de VEGF y es el producto de los genes regulador por Fos y su expresión, que pueden además estar regulados por varias rutas de señalización oncogénicas (104). Así, tanto la angiogénesis como la linfangiogénesis contribuyen no sólo al crecimiento del tumor primario sino también a la diseminación metastásica de éste. Este hecho ofrece la posibilidad de encontrar dianas en el desarrollo de terapias antimetastásicas y, aunque el primer inhibidor angiogénico está en clínica, se necesita esperar a los resultados combinados en angiogénesis y linfangiogénesis, así como a los efectos específicos sobre la metastasis tumoral.