5.1 Inhibición De Los Factores Extracelulares
5.1 Inhibición De Los Factores Extracelulares
Es muy difícil bloquear los factores extracelulares que participan en la síntesis de las MMPs o en la activación de los supresores de la expresión de las MMPs como terapia frente al cáncer, debido sobre todo a la gran diversidad de agentes que pueden mediar en su producción, y por los efectos de los diferentes factores en la expresión de las diferentes MMPs.
Figura 4. Vías de señalización que participan en la transcripción de los genes de las MMPs, y las potenciales estrategias para su uso en terapia. Los posibles componentes que podrían bloquear la transcripción de los genes de las MMPs a diferentes niveles se muestran en verde. Los factores extracelulares, como el interferón gamma (INF-?) inhibe la transcripción de las MMPs a través de la vía de señalización JAK-STAT. Anticuerpos monoclonales frente al factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF?), las formas solubles del receptor de TNF (sTNF-R), antagonistas naturales del receptor de la interleuquina (IL)-1 (IL-1R?) o las formas solubles de este receptor (sIL-R) pueden bloquear las vías de señalización iniciadas por factores extracelulares como el TNF? y la IL-1, los cuales inducen la expresión de MMPs en células cancerosas. Componentes como la manumycin A, SB203580, malolactomicina, SP600125 o PD98059 actúan a diferentes niveles para bloquear la vía de transducción de señales asociadas con la inducción de la transcripción de las MMPs en tumores humanos. Hay numerosas posibilidades de encontrar dianas de factores nucleares responsables de la expresión aumentada de la transcripción de las MMPs. Los glucocorticoides, terpenoides, curcumina, etc., bloquean la actividad de factores de transcripción como AP1 y NF-B, los cuales regulan la transcripción de numerosos genes de MMPs. Restaurando la actividad de factores de transcripción tales como p53 y TEL, que regulan negativamente la expresión de MMP, actividad que se pierde en los tumores humanos, podría disminuir la expresión de estos genes. Inhibidor de B (I B); el inhibidor de la quinasa de B (I BK); las quinasas activadoras de JAK y JUN; proteín quinasas activadoras de mitógenos (MAPK -mitogen-activated protein kinase); MAPKK; MAPKKK; NF- B; STAT; TEL (translocation-ETS-leukaemia).
Sin embargo, el INFγ inhibe la transcripción de diversas MMPs a través del factor de transcripción STAT1 en diferentes células cancerígenas humanas evitando sus propiedades invasivas (20). Así pues, la activación selectiva del INFγ podría ser usada para inhibir la transcripción de numerosas MMPs (33).
Un ensayo alternativo estaría basado en el bloqueo de la señalización mediante citoquinas o factores de crecimiento que incrementen la expresión de las MMPs (2). Los anticuerpos monoclonales frente al TNFγ o frente a las formas solubles de su receptor son efectivos en el tratamiento de la artritis reumatoide, mostrando una reducción en la producción de MMPs, por lo que sería una diana terapéutica en cáncer. Algo similar sería la estrategia para bloquear los receptores de la IL-1 o del factor de crecimiento epitelial (EGF) (34), que podrían ser usados para eliminar la producción de MMPs en cáncer. De forma interesante, estudios recientes en modelos murinos de carcinomas de cerebro han demostrado que bloqueando el TGF-β con un antagonista soluble del receptor se inhibe la metástasis tumoral y la producción de MMP-2 y MMP-9 activas (35).